Síntesis y desarrollo de nuevos ligandos de los receptores serotoninérgicos 5-ht1a y 5-ht3

Abstract

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que juega un papel clave en numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos de los sistemas nerviosos central y periférico, siendo una de las dianas terapéuticas más atractivas de la química médica después de más de cincuenta años desde su descubrimiento. Dentro de la amplia familia de receptores serotoninérgicos, probablemente ha sido el subtipo 5-HT1A el que ha despertado un mayor interés desde el punto de vista terapéutico, debido principalmente al importante papel que desempeña en el control de funciones neuroendocrinas, emocionales y de comportamiento, así como en la respuesta de adaptación al stress. Asimismo, se ha observado que ciertos procesos degenerativos cursan con alteraciones neuroquímicas concretas que, funcionalmente, están bajo el control de los receptores 5-HT1A, entre otros, lo que ha llevado a sugerir la presunta utilidad clínica de los ligandos de este receptor en el tratamiento de diversas enfermed ades neurológicas. En este sentido, en los últimos años se han sintetizado ligandos del receptor 5-HT1A con diferentes niveles de actividad intrínseca, que han tenido gran relevancia en el conocimiento de la función neurobiológica de estos receptores y que han demostrado su implicación en múltiples patologías psiquiátricas, tales como depresión, ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos y pérdidas de memoria. Por otro lado, dentro de la heterogénea superfamilia de los receptores para serotonina, un gran foco de atención lo constituye el estudio del subtipo 3-HT3, destacando el interés que han mostrado los antagonistas de dicho receptor no sólo debido a su amplia utilidad clínica como agentes antieméticos en pacientes de cáncer, sino también por su presunta utilidad terapéutica en el tratamiento de trastornos del SNC, tales como ansiedad, drogodependencia y disfunciones cognitivas. De lo expuesto anteriormente se desprende que los ligandos de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A y 5-H T3 presentan un prometedor potencial terapéutico común en los trastornos de ansiedad y del proceso cognitivo, lo que justifica nuestro inetrés en el desarrollo de compuestos con afinidad por ambos subtipos de receptores 5-HT, que pudieran representar nuevas generaciones de agentes ansiolíticos o potenciadores de la memoria y el aprendizaje en enfermedades neurológicas. Por lo tanto, en este trabajo se han diseñado y sintetizado unos nuevos derivados mixtos de bencimidazol-arilpiperazina de...