Síntesis de profármacos de aciclovir en condiciones sostenibles

Resumen

El objetivo de esta Tesis fue realizar la síntesis de profármacos de aciclovir en condiciones sostenibles, y éste ha sido ampliamente conseguido, ya que se han logrado sintetizar distintos ésteres de aciclovir, entre ellos: hexanoato, decanoato, dode canoato y tetradecanoato de aciclovir, que son los que se han estudiado más exhaustivamente. En la bibliografía existente se han realizado síntesis de profármacos de aciclovir principalmente por la vía de esterificación, añadiendo péptidos o cadena s hidrocarbonadas usando anhídridos o cloruros de ácidos carboxílicos como agente acilante en dimetil formamida como disolvente. Las diversas variantes encontradas de estos procesos de síntesis requieren de 1 a 3 días para la obtención de ésteres puros en estado sólido, con un rendimiento que varía entre el 30-al 95 , cuya purificación requiere evaporación, extracción y separación cromatográfica. Aún así, se describen como producto adicional, ésteres doblemente acilados, tanto en al OH primario como en el grupo amino. Nuestro proceso de síntesis mejoró los actualmente existentes ya que requiere alrededor de 3 a 5 horas para obtener ésteres de aciclovir puros en estado sólido con un rendimiento alrededor del 98 , sintetizados tanto en DMS O, como en disolventes de fuentes renovables y sin disolvente; todo esto sin observar producto con doble acilación, solamente monoacilado en el OH primario. En el esquema 1 se muestra la vía de síntesis seguida en este Trabajo. Con nuestro procedimiento se ha logrado mejorar extraordinariamente,los métodos de síntesis que aparecen recogidos en la literatura, tanto en duración del proceso, como en rendimiento de la síntesis y, también, en la utilización de reactantes de menor potencial irritante para la piel y más respetuosos con el medio ambiente. Los profármacos obtenidos fueron caracterizados, determinándose: su estructura, tanto por RMN como IR, su solubilidad en mezclas de agua con un agente solubilizante, coeficiente d e reparto y estabilidad frente a la temperatura. También se realizaron ensayos de síntesis y de hidrólisis de estos profármacos usando liófilos obtenidos de cepas de la colección del Servicio de Biotransformaciones Industriales del Parque Científic o de Madrid. Las cultivos de las cepas se realizaron usando inductores de esterasas o de lipasas. Respecto a los ensayos de hidrólisis se pudo distinguir, mediante el uso de hexanoato y dodecanoato de aciclovir, las cepas con mayor contenido de...