Mecanismos moleculares de control de apoptosis alterados en células tumorales hepáticas

Resumen

El factor de crecimiento transformante tipo ? (TGF-?) ha demostrado tener papeles contradictorios en el desarrollo y carcinogénesis del hígado. Por un lado, el TGF-? inhibe la proliferación, suprime la transformación e induce apoptosis de los hepatoc itos. Por otro lado se ha sugerido que la interrupción de la señalización del TGF-? podría estar relacionada con el inicio de un carcinoma hepatocelular humano (HCC). En esta investigación se ha demostrado que el TGF-? induce vías de señalización di ferentes en células FaO de hepatoma de rata, cuando se comparan con hepatocitos adultos. En células de hepatoma, añadido a su actividad proapoptótica, el TGF-? activa vías de supervivencia (PI3K/AKT), mediante la inducción de la expresión de TGF-? y HB-EGF que correlaciona con activación de la vía del receptor de EGF. Dicha actividad antiapoptótica no se observa en hepatocitos adultos. Se demostró además que la resistencia a la apoptosis inducida por el TGF-? observada en las células FaO no está relacionada con el estado del ciclo celular, por lo tanto los ligandos del receptor de EGF podrían estar actuando interfiriendo las señales proapoptóticas inducidas por este factor. También se ha observado que en cultivos primarios de hepatocitos ad ultos de rata, aunque el TGF-? también induce la expresión de TGF-? y HB-EGF, no se activa el receptor del EGF ni la vía de PI3K/AKT. Esta pérdida de respuesta se correlaciona con una baja expresión de la metaloproteasa TACE/ADAM17 y muy bajos nivele s de AKT. Como consecuencia de esta respuesta diferencial, al inhibir el receptor de EGF se sensibilizan las células de hepatoma, pero no los hepatocitos adultos, a la apoptosis inducida por el TGF-?. La inhibición del receptor de EGF en células FaO produce, además, disminución en el crecimiento autocrino y en la fosforilación basal de AKT y ERKs, parada en el ciclo celular en fase G0/G1 e inhibición en la síntesis de ADN. Por otro lado hemos determinado que la inhibición del receptor de EGF au menta el efecto citostático y pro-apoptótico del agente antineoplásico doxorubicina en células FaO, efecto que correlaciona con parada del ciclo celular en fase G0/G1, inducción y activación de Bax y disminución de los niveles de Mcl-1 y Bcl-xL. El t ratamiento combinado de doxorubicina con el inhibidor del receptor del EGF induce estrés oxidativo en células FaO, con un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno y disminución de los niveles intracelulares de glutation. A nivel mole