Reacciones de cianación en 4-formil y 4-imino-b-lactamas. Nuevos procesos de expansión del anillo de 2-azetidinona y aplicaciones sintéticas

Resumen

El trabajo de investigación recogido en la presente Memoria se ha centrado en dos aspectos principales: la preparación de cianhidrinas y aminonitrilos derivados de 2-azetidinonas y el estudio de su reactividad y, por otra parte, la aplicación de esto s procesos a la síntesis estereocontrolada de diversos productos nitrogenados de interés biológico tales como piperidinas 3,4,5-trisustituidas, oxazolidinonas b-lactámicas, succinimidas y pirrolidin-2-onas funcionalizadas. Se han llevado a cab o por primera vez procesos estereoselectivos de hidrocianación, cianosililación y cianobenzoilación de 4-oxoazetidin-2-carbaldehídos. Asimismo, se han llevado a cabo reacciones de hidrocianación de 4-imino-b-lactamas por catálisis con cianuro de tetr abutilamonio. Con posterioridad, se han desarrollado métodos de síntesis de los aminonitrilos b-lactámicos por aminocianación directa de tres componentes de 4-oxoazetidin-2-carbaldehídos con distintos catalizadores. El estudio del proceso de cianació n de aldehídos e iminas b-lactámicas se ha completado con el análisis del resultado estereoquímico de la reacción y la determinación de la configuración de los productos obtenidos. Seguidamente, se ha estudiado la reactividad de las cianhidri nas b-lactámicas con diversos agentes reductores, encontrando condiciones quimioselectivas de reducción tanto del grupo ciano como del núcleo b-lactámico. Asimismo, se han llevado a cabo ensayos de hidrólisis sobre estos sustratos, desarrollando cond iciones selectivas para acceder tanto a gamma-ciano-beta-aminoésteres, por apertura N1-C2 del núcleo de 2-azetidinona, como a amidas gamma-lactámicas resultantes de la transformación del grupo ciano. Los procesos de reducción e hidrólisis sel ectivos de las cianhidrinas b-lactámicas estudiados se han aplicado en el desarrollo de rutas sintéticas estereoselectivas a piperidinas y oxazolidinonas. Así, se han diseñado dos rutas complementarias de síntesis de anti,anti-4-amino-3,5-dihidroxipi peridinas enantiopuras ortogonalmente protegidas a partir de las cianhidrinas b-lactámicas O-sililadas previamente sintetizadas. La utilidad de esta síntesis se ha ilustrado en la obtención de análogos de inhibidores de sialidasas. Por otra parte, la s cianhidrinas b-lactámicas se han utilizado como sustratos en la síntesis diastereodivergente de híbridos de oxazolidinona-b-lactama, epímeros en C4¿, ópticamente puros. Asimismo, se ha estudiado el comportamiento de los aminonitrilos b-lactá