Papel de p38-MAPK en el proceso de apóptosis inducido por cisplatino en células epiteliales de túbulo renal

Resumen

El cisplatino es un agente alquilante de ADN con una probada eficacia en el tratamiento de una gran variedad de tumores sólidos y algunas formas de leucemia. Sin embargo, una de las principales desventajas de las terapias basadas en su uso es su nefrotoxicidad, debido al daño y a la muerte eventual (apoptótica o necrótica) de células del epitelio tubular del riñón. El objetivo de este trabajo es analizar la regulación de MAPKs (proteínas quinasas activadas por mitógenos) y su relación con el pro ceso de apoptosis provocado por cisplatino en células renales. Se observa que, en la apoptosis inducida por cisplatino se produce una disminución en la fosforilación de p38-MAPK en células NRK-52E confluentes, otras líneas de células del epitelio tubular renal (LLC-PK1, MDCK, HK2) y otros tipos de agentes citotóxicos (CdCl2, As2O3,). Además, la apoptosis inducida por cisplatino fue reforzada por el cotratamiento con inhibidores específicos de p38-MAPK (SB203580, SB220025) o por la transfección c on el mutante negativo de MKK6, quinasa que fosforila a p38, mientras que los cotratamientos con los inhibidores de JNK o de MEK/ERK eran ineficaces. El empleo de cisplatino causa una disminución del potencial de membrana mitocondrial y la activación de la ruta apoptótica mitocondrial, según lo indicado por la disminución de la expresión Bcl-XL, el aumento en la expresión de Bax, y la liberación del citocromo c hacia el citosol, estos efectos se potencian por el cotratamiento con SB203580. El co tratamiento de cisplatino y el inhibidor de p38-MAPK también disminuyen el contenido intracelular de glutation (GSH), de una manera similar en la que lo hace el inhibidor específico de la síntesis de GSH (BSO). El cotratamiento con BSO también potenc ia la apoptosis provocada por cisplatino. Finalmente, se observa que el cotratamiento con SB203580 aumenta la acumulación intracelular de cisplatino, así como el cisplatino que se encuentra unido al ADN. En resumen, estos resultados sugieren que p38- MAPK regula negativamente el proceso de apoptosis inducido por cisplatino en células del epitelio tubular quiescente, y que la inhibición de la quinasa potencia la apoptosis a través del descenso de GSH y la alteración del transporte de la droga.