Papel del receptor de insulina y sus isoformas en el transporte de glucosa y en la supervivencia celular de los hepatocitos neonatales

Abstract

La función hepática es crucial para el funcionamiento de los organismos superiores. Dicha función hepática viene determinada, al menos en parte, por el grado de desarrollo alcanzado por el hígado en lo que ala masa tisular se refiere. Una masa crítica hepática insuficiente pondría en riesgo la funcionalidad hepática y un sobre crecimiento del hígado podría comprometer la homeostasis energética de los tejidos extrahepáticos. Dos puntos cruciales sería el consumo basal de glucosa hepático, insulina-independiente, y la supervivencia celular del hepatocito en relación con su organogénesis. Por este motivo, nos propusimos investigar el papel del receptor de insulina (IR) y sus isoformas IRA e IRB en la homeostasis glucídica y en el desarrollo de l hígado. Para ello hemos utilizado líneas celulares de hepatocitos inmortalizados de genotipo salvaje, carentes en IR y reconstituidos con las isoformas IRA e IRB. La delección del IR en los hepatocitos neonatales inmortalizados lleva asociada una d isminución en el transporte y/o captación de glucosa. La expresión de la isoforma IRA del IR en los hepatocitos neonatales inmortalizados restablece el trasporte de glucosa, pero no así la isoforma IRB. Por otro lado, la falta del IR acelera la apoptosis inducida en respuesta a la retirada de factores tróficos en los hepatocitos neonatales. La expresión individual de las isoformas A y B del IR en los hepatocitos neonatales carentes del IR recupera la señalización anti-apoptótica de la insulina y , como resultado, la insulina recata a dichos hepatocitos de la apoptosis inducida por la retirada de suero. Sin embargo, los hepatocitos neonatales que expresan IRA o IRB experimentan una apoptosis masiva tras la retirada de suero. Esta apoptosis se caracteriza por un aumento muy significativo de la actividad de la caspasa-8 ya que se induce un aumento de complejos proteicos de membrana que incluyen IRA/Fas/FADD ó IRB/Fas/FADD, respectivamente. Conclusión: el balance de las isoformas del IR e s fundamental en el desarrollo del hígado, tanto en el mantenimiento de la homeostasis glucídica tisular como en la organogénesis del propio tejido hepático. Sin embargo, queda por investigar si la relación IRA/IRB en los hepatocitos humanos pudiera estar implicada en los mecanismos de protección frente a un daño hepático.