Mecanismos inflamatorios implicados en la tolerancia isquémica cerebral experimental

Resumen

En los países occidentales, el ictus es la segunda-tercera causa de muerte más frecuente y la segunda causa de incapacidad de origen neurológico. A pesar de la importancia socioeconómica de la patología cerebrovascular, su tratamiento se centra en la recanalización de las arterias obstruidas y en la prevención de las recidivas. Desde hace tiempo se conocen los fenómenos de precondicionamiento isquémico (PCI) y de tolerancia isquémica cerebrales (TI; kitagawa et al., 1990). Algunos de los mecanismos que intervienen en el desarrollo y mantenimiento de la TI ya se han descrito (Dirgnal et al., 2003), pero en general estos fenómenos no se conocen a la perfección. Algunos mecanismos inflamatorios como la liberación de TNF-?, el aumento de su co nvertasa (TACE), o mecanismos anti-excitotoxicos como el aumento de glutamato después del PCI ya se han relacionado en la inducción de TI (Cárdenas et al., 2002; Romera et al., 2004). Por otro lado se ha demostrado que el cerebro ante un daño, como e s la isquemia, pone en marcha una respuesta inmune de tipo innata, produciéndose esta a través de la activación de los receptores Toll-like (TLRs; Caso et al., 2007). En esta tesis doctoral nos propusimos estudiar: I) en un modelo in vivo de PCI en rata, el papel de la vía inflamatoria TACE/TNF-?/TNFR1/NF-?B en la TI y su influencia sobre la expresión de los transportadores de glutamato; II) en un modelo in vivo de PCI en ratón, analizar el papel de TLR4 en el desarrollo de TI. Nuestros resultad os mostraron un aumento en la regulación de la vía TACE/TNF-?/TNFR1/NF-?B y su papel en la TI, así como la influencia de la misma sobre la expresión del transportador neuronal de glutamato EAAT3. También observamos, en el modelo de PCI en ratón, que se producía la activación endógena de TLR4 lo que conducía a un aumento en la activación de NF-?B, un aumento de mediadores inflamatorios como iNOS, COX-2 y pro-MMP9 y que todo ello producía una reducción del volumen de infarto. Por tanto en base a estos resultados, podemos concluir que el PCI produce la activación de la vía TACE/TNF-?/TNFR1/NF-?B, un aumento en la expresión de dos transportadores de glutamato, EAAT2 y EAAT3, viéndose únicamente influenciada la expresión de EAAT3 por la vía antes citada, eventos que en definitiva intervienen en el desarrollo de TI. El PCI también produce la activación de TLR4 con el consiguiente aumento de expresión de mediadores inflamatorios (iNOS, COX-2 y pro-MMP9), eventos todos ellos implicandos en el...