Una nueva aproximación profármaco basada en la enzima dipeptidil peptidasa tipo IV

Résumé

Un profármaco puede definirse como un derivado biorreversible de una molécula que presenta alguna barrera para ser utilizada como un fármaco efectivo. A pesar de que se han descrito un gran número de aproximaciones profármaco, aún existe la necesidad de nuevas y mejores aproximaciones. En nuestro grupo de investigación se ha desarrollado recientemente una nueva aproximación profármaco consistente en la unión de secuencias di- y tetrapeptídicas a fármacos que presenten perfiles farmacocinéticos y /o famacodinámicos desfavorables a través de enlaces amida que son reconocidas específicamente por la enzima endógena dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV/CD26), liberando así la forma activa del fármaco. DPP IV/CD26 es una enzima ampliamente distribuida en el organismo capaz de hidrolizar secuencias dipeptídicas que contienen una Pro (o en menor medida una Ala) en la penúltima posición de su extremo N-terminal. El aminoácido N-terminal debe presentar el amino terminal libre. Esta estrategia profárma co ha sido ya validada mediante la unión de secuencias peptídicas y tetrapeptídicas a fármacos portadores de grupos amino primarios de distinta naturaleza, lo que constituía un punto de partida excelente y muy prometedor. El objetivo general de la p resente Tesis Doctoral ha sido estudiar el potencial de esta nueva estrategia profármaco con el fin de mejorar propiedades farmacológicas y/o fisicoquímicas de distintos agentes terapéuticos. Así, en primer lugar se ha estudiado si la estrategia es v iable en fármacos antivirales nucleosídicos portadores de grupos amino unidos a bases púricas de adenina (vidarabine o ara-A) o guanina (aciclovir). En estos casos, la unión de la secuencia peptídica, que debe ser reconocida por DPPIV/CD26, se ha rea lizado directamente mediante un enlace amida entre el grupo amino del fármaco y el carboxilo del aminoácido C-terminal del péptido (bipartate prodrugs). Únicamente la introducción de fragmentos tetrapeptídicos ha permitido obtener profármacos química mente estables. Por otro lado, se ha explorado si esta aproximación profármaco podría aplicarse a fármacos portadores de grupos hidroxilo. Para ello, se han diseñado conjugados [péptido]-[espaciador]-[fármaco] en los que la secuencia peptídica rec onocible por CD26 se ha unido al grupo hidroxilo del fármaco a través de espaciadores bifuncionales adecuados (tripartate prodrugs). Como espaciador bifuncional inicialmente se elegieron aminoácidos, en concreto valina. Así, se sintetizaron conjugado