Función de la autofagia en el desarrollo de la retina de vertebrados

Abstract

La autofagia es un mecanismo de degradación intracelular que permite la eliminación y el reciclaje de proteínas y orgánulos deficientes. En los últimos años se ha relacionado este proceso con diversos eventos fisiológicos y fisiopatológicos en diferentes especies, incluyendo mamíferos, como es el caso de procesos de desarrollo y de diferenciación celular. La retina embrionaria de pollo y de ratón son un modelo de desarrollo del sistema nervioso central ampliamente estudiado y que permiten su manipulación en cultivos organotípicos. A lo largo del desarrollo de la retina coexisten procesos de proliferación de neuroblastos y diferenciación neuronal que se son acompañados y regulados por diversas fases de muerte celular. Para el mantenimiento de la homeostasia tisular es clave la rápida eliminación por fagocitosis de los cuerpos apoptóticos del neuroepitelio retiniano. En el presente trabajo de Tesis Doctoral describimos la relación de la autofagia con diferentes procesos del desarrollo i mplicados en la formación de la correcta citoarquitectura y funcionalidad de la retina de vertebrados. Se ha estudiado el efecto de la inhibición farmacológica de la autofagia mediante cultivos organotípicos en presencia de 3-metil-adenina y de la in hibición genética gracias un modelo de ratón deficiente para la proteína implicada en autofagia, Ambra1. Hemos observado que la autofagia tiene un papel metabólico que permite la obtención del ATP necesario para la correcta exposición de fosfatidil-s erina en la superficie de las células apoptóticas asociadas a la fase de muerte neural temprana en la retina de pollo. La inhibición de la autofagia impide esta exposición, el reconocimiento y la degradación por parte de los fagocitos, por lo que las células apoptóticas no son eliminadas, acumulándose en el neuroepitelio en desarrollo. El bloqueo de la autofagia provoca en todos los casos un incremento del número de células apoptóticas en el frente de diferenciación de las células ganglionares en la retina de vertebrados. Este bloqueo y muerte celular afectan a neuroblastos proliferativos en fase G2 o M en dicho frente de diferenciación. La inhibición farmacológica de la autofagia también provoca otro tipo de alteraciones en esta subpoblación celular: incrementos en la duración de la fase de síntesis del ciclo celular y en el índice mitótico. Como consecuencia final de la inhibición farmacológica de la autofagia, el número de células ganglionares en el frente de diferenciación...