Regulación de la ruta de HIFimplicaciones en la angiogénesis tumoral

Abstract

El factor de transcripción inducible por hipoxia 1 (HIF-1) induce la expresión de genes esenciales para el desarrollo tumoral, por tanto este factor representa una diana terapéutica para el cáncer. La actividad de HIF-1 esta determinada por la expresión de su subunidad HIF-1?, la cual es regulada principalmente a nivel de la síntesis y la degradación proteica. En los tumores HIF-1 se encuentra sobre-expresado debido principalmente a la hipoxia intratumoral, las mutaciones genéticas y la presencia de gran cantidad de factores de crecimiento, citoquinas y óxido nítrico (NO). El flavonoide silibinin ha mostrado poseer propiedades anticáncer mediante un mecanismo aún desconocido. En este trabajo observamos que silibinin inhibe la actividad del factor de transcripción HIF-1 y la expresión de su subunidad HIF-1? inducidas por hipoxia en las líneas tumorales humanas HeLa y Hep3B. El efecto inhibitorio de silibinin sobre la expresión de la subunidad HIF-1? inducida por hipoxia ocurre de manera independiente de la actividad de las enzimas prolil-hidroxilasas (PHDs) y del proteosoma, así como de su tasa de transcripción. Sin embargo, la inhibición de la expresión de la acumulación de HIF-1? por silibinin correlaciona con la disminución de l a señalización de mTOR/p70S6K/4E-BP1, la cual regula la expresión de HIF-1? a nivel de su síntesis. Silibinin también activa la fosforilación de Akt, al igual que otros inhibidores de la señalización de mTOR/p70S6K/4E-BP1. Por otro lado, silibinin mo stró un efecto inhibitorio más potente sobre la expresión de HIF-1? inducido por hipoxia en presencia de NO en las células Hep3B que cuando esta se induce sólo por hipoxia. Esta disminución más potente de la expresión de HIF-1? correlaciona con la di sminución más potente de la señalización de mTOR/p70S6K/4E-BP1. Finalmente, encontramos que silibinin inhibe la liberación de VEGF y la viabilidad celular en ambas líneas celulares tumorales.