Mecanismos de la acción neuro-protectora de los cannabinoides en la enfermedad de alzheimer

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA), la más común de las demencias, se caracteriza por la presencia de placas seniles, ovillos neurofibrilares, una marcada activación microglial y astrogliosis, además de síntomas cognitivos cuya gravedad va en aumento con la progresión de la enfermedad. La microglía activada se acumula alrededor de las placas seniles, para proteger al resto del cerebro de las mismas, pero también es responsable del proceso inflamatorio típico de esta enfermedad. Aunque se ha avanzad o mucho en el conocimiento de las bases moleculares de la EA, existen grandes lagunas en cuanto a cuales son los desencadenantes de la misma, y aun hoy se desconoce el mecanismo exacto de su desarrollo, la teoría mas aceptada considera los fragmentos de 41-42 aminoácidos resultantes de la acción de las ? y ? secretasas sobre la proteína transmembrana APP responsables de la enfermedad, ya que tienen capacidad neurotóxica y promueven un proceso inflamatorio crónico, que podría dar lugar a muerte neuronal, además de reducir la funcionalidad de neuronas que aun no han muerto. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz, y los que existen están dirigidos a paliar los síntomas de la enfermedad. En este sentido los cannabinoides, principios activos de Cannabis sativa L. (marihuana), constituyen un grupo de fármacos con un gran potencial terapéutico. Son neuroprotectores frente a excitotoxicidad tanto in vivo como in Vitro y estudios recientes han mostrado que previenen la neurodegeneración inducida por A? reduciendo la activación microglial a través de los dos tipos de receptores cannabinoides caracterizados CB1 y CB2. Hemos analizado el mecanismo de acción de dos fármacos cannabinoides sintéticos: WIN-55.212-2 (agonista mixto CB1, C B2), JWH-133 y HU208 (agonistas CB2 selectivos) y CBD (agonista no CB1, no CB2) en una serie de ensayos in vivo e in vitro. En los ensayos in vitro centrados en el tipo celular microglial se han utilizado dos líneas microgliales murinas (N13 y BV2), así como microglia primaria de rata y ratón. Se analizó el efecto de A? sobre diversas funciones microgliales como migración, comprobando como los fármacos cannabinoides ya mencionados modulaban esta respuesta o alteraban el efecto del A?. También se estudió la generación de oxido nítrico promovida por Lipopolisacárido (LPS, que promueve una situación de inflamación) y como los cannabinoides varían esta liberación. También estudiamos el efecto de la administración oral crónica de los fármacos...