Estrategias de vehiculización de tracolimus (FK506) para su administración vía inhalatoriaestudios en trasplante de pulmón experimental

Resumen

El tacrolimus es un fármaco de carácter liposoluble con un poderoso efecto supresor de la proliferación y producción de IL-2 en linfocitos T. Su potencial efecto antiinflamatorio en macrófagos no ha sido, sin embargo, estudiado en profundidad. Debido a su carácter inmunosupresor se utiliza en el tratamiento y prevención del rechazo del injerto en transplante de órganos. En el caso del transplante de pulmón, la administración de este fármaco por vía intratraqueal minimizaría sus efectos adversos nefrotóxicos y hepatotóxicos ya que dirige el fármaco al órgano diana y por tanto permite reducir la dosis terapéutica. En esta Tesis Doctoral se analiza, por un lado, las propiedades antiinflamatorias de una preparación liposomal de tacrolimus encapsulado en vesículas de fosfolípidos característicos del surfactante pulmonar. Los resultados indican que el tacrolimus liposomal tiene una actividad antiinflamatoria varios órdenes de magnitud mayor que el tacrolimus libre sobre macrófagos estimulados por el lipopolisacárido bacteriano (capítulo 1) y que esta formulación es altamente beneficiosa in vivo en un modelo de trasplante de pulmón. Demostramos que la administración intratraqueal de tacrolimus liposomal en el donante previene la inflama ción causada por el daño por isquemia-reperfusión tras el transplante de pulmón, y previene la alteración de la función pulmonar (capítulo 2). Por otro lado, la Tesis Doctoral analiza la interacción entre el tacrolimus libre y la proteína mayoritaria del fluido alveolar, SP-A. Los resultados indican que el tacrolimus se une con alta afinidad a la SP-A formando complejos que no afectan a las funciones microbicidas e inmunomoduladoras de la proteína y a la capacidad de la SP-A de potenciar la actividad biofísica del surfactante (capítulo 3). Sin embargo, los complejos tacrolimus/SP-A potencian la capacidad inmunosupresesora del fármaco en linfocitos T (capítulo 3) y la capacidad antiinflamatoria del tacrolímus sobre macrófagos estimulados por el lipopolisacárido bacteriano (capítulo 4), facilitando la entrada del fármaco en dichas células. Todos estos resultados abren nuevas vías para la administración de tacrolimus por vía inhalatoria (tacrolimus liposomal o complejos SP-A/tacrolimus) para ser utilizado en transplante de pulmón y otras patologías respiratorias que cursan con una respuesta inflamatoria exacerbada.