Mecanismos que confieren resistencia a la apoptosis inducida por el factor de crecimiento transformante de tipo beta (tgf-beta) - en hepatocitos de rata en cultivo primario

Resumen

Los hepatocitos fetales de rata tratados con TGF-beta sufren un proceso de muerte celular programada. Sin embargo, no todas las células culminan dicho proceso de apoptosis, aproximadamente un 50% de las células sobreviven. Este fenómeno es coincidente con una serie de transformaciones fenotípicas y morfológicas que recuerdan una transición epitelio mesénquima (EMT). En este trabajo demostramos que el TGF-beta es capaz de desencadenar un proceso de EMT en hepatocitos fetales de rata. Este proceso también ocurre cuando se incuban los hepatocitos en presencia de suero-fetal bovino. Hemos aislado las dos subpoblaciones que ejecutan dicho proceso y las hemos denominado TBT-FH (TGF-beta treated fetal hepatocytes) y ST-FH (serum treated fetal hepatocytes). Ambos tipos de células presentan niveles aumentados de vimentina y una alta expresión de Snail, con ausencia de expresión de CK-18 y Cadherina-E. Ambas neceistan mitógenes para crecer, y aunque mantienen la respuesta a TGF-beta en términos de inhibición del crecimiento, son insensibles a la apoptosis mediada por este factor. Dicha resistencia es coincidente con altos niveles de Bcl-X y de la forma activa de AKT. Además pierden la expresión de factores de transcripción específicos de tejido hepático como HNF-4 y HNF-1beta y expresan OV-6, una proteína que se ha relacionado con células progenitoras de hígado. En resumen, estas células son refractarias a los efectos apoptóticos del TGF-beta, debido a la capacidad de este de inducir la vía de PI 3-K/AKT en los hepatocitos fetales en cultivo primario, por un mecanismo independiente de la síntesis de proteínas pero dependiente de uan tirosina quinasa y además muestran características propias de progenitores hepáticos y de células de carcinoma hepatocelular.