Inmunodeficiencias primarias de IRAK-4 (IL-1 Receptor-associated Kinase-4) y MyD88 (Myeloid Differentiation primary response gene 88)

Resumen

La inmunidad innata funciona como sensor de patógenos, contribuyendo a su eliminación y al establecimiento de la inmunidad adquirida. Estas funciones dependen de patrones de reconocimiento de patógenos (PRRs), los cuales reconocen estructuras frecuentes y conservadas de microorganismos. Entre los PRRs, los receptores tipo Toll (TLRs) se caracterizan por su potente capacidad estimuladora de la inmunidad innata y de la respuesta inflamatoria. Además, los TLRs también colaboran en el establecimient o de la inmunidad adquirida por su capacidad de activar a células dendríticas y a linfocitos T y B. En humanos se conocen 10 TLR, y todos ellos con la excepción de TLR3 utilizan MyD88 (Myeloid Differentiation primary response gene 88) como adaptador entre los TLR e IRAK-4 (IL-1R-associated kinase 4). La activación de IRAK-4 inicia la cascada de señalización que culmina con la producción de múltiples citocinas inflamatorias y de interferones tipo I, activación de fagocitos y otras funciones. Esta vía de activación también es utilizada por varios receptores de la familia del receptor de la IL-1, incluyendo IL-1R, IL-18R e IL-33R. Los ratones deficientes en IRAK-4 y MyD88 son susceptibles a al menos los 40 microorganismos ensayados (incluyendo bacterias, virus, hongos y parásitos). En 2003 se identificaron tres pacientes con deficiencia de IRAK-4. En la presente tesis se presenta la caracterización clínica, inmunológica y genética de tres nuevos pacientes con deficiencia de IRAK-4, y se describe la caracterización de los nueve primeros pacientes con deficiencia de MyD88. Además, se presentan los resultados de una técnica rápida y económica para el diagnóstico de estas inmunodeficiencias basada en el análisis mediante citometría de flujo de la liberación de CD62L de la membrana de los granulocitos. Los resultados muestran que las deficiencias de IRAK-4 y de MyD88 son clínica e inmunológicamente idénticas. Los datos disponibles de los 58 pacientes con deficiencias de IRAK-4 (4 6 pacientes) y MyD88 (12 pacientes) diagnosticados hasta la fecha, sugiere que son susceptibles a infecciones bacterianas diseminadas causadas mayoritariamente por Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus, y en menor grado por bacterias Gram- negativas, principalmente Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo los pacientes son resistentes a infecciones por virus, hongos, parásitos y muchas de las bacterias frecuentes. Los pacientes presentan síntomas clínicos y analíticos de inflamación muy...