Mecanismos moleculares que regulan el crecimiento y muerte de las células beta y posible implicación del sistema de IGFSestudio en ratas subnutridas y diabéticas

Resumen

En la presente Tesis, hemos trabajado con dos modelos de experimentación, en rata Wistar y en rata Goto Kakizaki, a los que se ha sometido a una restricción proteico-calórica del 65 desde el día 14 de gestación. El objetivo principal ha sido estudiar los mecanismos que regulan el crecimiento y muerte de las células beta y la identificación de factores y vías de señalización implicados en dichos efectos. Como resultado se ha llegado a las siguientes conclusiones: 1) La restricción de la ingesta proteico-calórica a la madre Wistar disminuye la masa de células beta pancreáticas de sus crías durante la lactancia, afectando a los mecanismos de neogénesis, replicación y apoptosis. 2) La subnutrición activa la neogénesis de las células beta y daña su replicación, hecho que imprime un cierto grado de inmadurez al páncreas endocrino de los neonatos. 3) La subnutrición materna reduce parcialmente la apoptosis de células beta durante la lactancia a través de un mecanismo que implica la activació n de la vía de señales IGF-1/IR y la inhibición de la proteína proapoptótica GSK-3alfa/beta. Esta disminución de la apoptosis podría condicionar la correcta renovación de células beta, comprometiendo la funcionalidad de las mismas en la edad adulta. 4) El incremento del IGF-1 en páncreas a 14 días de vida postnatal demuestra la importancia de este factor de crecimiento en procesos de regeneración, favoreciendo la neogénesis de las células beta en los neonatos subnutridos y la replicación en los animales alimentados ad libitum. Asimismo, el retraso en la desaparición pancreática de IGF-2 en los neonatos subnutridos parece ser responsable, al menos en parte, de la reducción del índice de apoptosis de las células beta. Además, la disminución en páncreas de los niveles de IGFBPs en los neonatos subnutridos podría aumentar la disponibilidad de los IGFs para interaccionar con dichos receptores. 5) La restricción de la ingesta a la madre GK no modifica las características pancreáticas de las ratas gestantes, pero provoca un incremento de la masa de células beta en sus fetos a término a través de la estimulación de los procesos de neogénesis y replicación de dichas células. 6) La manipulación nutricional de la madre GK durante la gestaci ón incrementa de modo específico el contenido pancreático de IGF-2 en sus fetos a término. Este hecho favorece el aumento de la masa de células beta sin alterar la estructura del islote de Langerhans. 7) Los cambios encontrados en el periodo...