Interacciones entre la proteína relacionada con la parathormona (pthrp) y la interleuquina-6 en la regulación del remodelado óseo

Resumen

La interleuquina-6 (IL-6) parece actuar como mediadora de diversos agentes resortivos y jugar un papel importante en la pérdida de masa ósea en la deficiencia estrogénica. Su receptor soluble (sIL-6R) ejerce un efecto autoregulador sobre la IL-6 que podría incidir en su acción osteolítica. La IL-6 se induce por la activación del factor de transcripción NF-kB, un factor que es activado por varios agentes resortivos, como la parathormona (PTH), en los osteoblastos. La proteína relacionada con la PTH (PTHrP) ejerce efectos complejos sobre el remodelado óseo, en parte a través de otras citoquinas. Hemos analizado la hipótesis de que la PTHrP podría formar parte de un circuito de retroalimentación para mantener los niveles de IL-6 en el entorno óseo. Hemos encontrado que el fragmento 1-36 y el posible fragmento 107-139 de la PTHrP aumentan la expresión de IL-6 en células de fenotipo osteoblástico: de osteosarcoma de rata UMR 106 y humano MG-63, y de hueso trabecular humano (hOB). En estas células, este efecto se abolió con inhibidores del NF-kB. Además, encontramos que ambos fragmentos activan el complejo NF-kB e inducen la translocación nuclear del heterodímero constituyente p65-p50, interfiriendo con la degradación del inhibidor IkB-alfa citosólico, con un patrón similar al observado para la inducción de la IL-6. Los efectos de ambos fragmentos de la PTHrP juntos no fueron mayores que los observados con cada uno por separado. La inducción de la IL-6 por la PTHrP N- y C-terminal a través del NF-kB tiene características de un gen de respuesta temprana, y ocurre por un mecanismo dependiente de proteína quinasa (PK) A o PKC, respectivamente. Por otra parte, tanto la IL-6 como el sIL-6R, a concentraciones asociadas al aumento del remodelado óseo, inducen la expresión de la PTHrP y su propia expresión en los hOB. Nuestros hallazgos demuestran que ambos fragmentos de la PTHrP inducen la expresión de IL-6 e