Estudio del procesamiento e interacciones de cd44 y mt1-mmp durante la invasión tumoral

Resumen

La invasión de células tumorales es un proceso complejo y altamente organizado que implica la generación de fuerzas de tracción a través de los contactos adhesivos con las proteínas de la matriz extracelular (ECM) y la reorganización del citoesquelet o, así como la degradación de la ECM por enzimas proteolíticas. Hasta ahora, el estudio de los procesos migratorios se ha realizado en su mayor parte mediante ensayos bidimensionales. Nuestro trabajo establece en primer lugar un modelo de invasión de células tumorales utilizando matrices tridimensionales que mimetizan la ECM de los tejidos. Ensayos de microscopía confocal de células vivas nos han permitido llevar a cabo estudios dinámicos de comportamiento celular, así como el análisis de la dis tribución de moléculas implicadas en la adhesión celular (CD44), en reorganizaciones de citoesqueleto (ERM), y en la degradación de la matriz por metaloproteinasas de matriz (MMPs) durante la invasión de células tumorales. La molécula de adhesión CD 44 y la metaloproteinasa de matriz de tipo membrana MT1-MMP actúan coordinadamente en células tumorales para promover la invasión celular a través de un mecanismo desconocido en la actualidad. Nuestros estudios de FRET han revelado por primera vez la interacción "in vivo" entre CD44 y MT1-MMP que ocurre preferentemente en el polo posterior de células tumorales invasivas durante la liberación de los contactos con la ECM en el proceso de retracción celular, así como en fragmentos de membrana liber ados por la célula durante el proceso de invasión. Asimismo, un biosensor fluorescente diseñado para monitorizar el procesamiento proteolítico de CD44 demostró que el corte del dominio extracelular de CD44 tiene lugar durante la retracción del polo trasero de células tumorales invasivas. Además, los ensayos de invasión mostraron que MT1-MMP media la invasión celular dependiente de CD44, mientras que CD44 no es esencial para que se produzca la invasión mediada por MT1-MMP. Estos resultados revelan el importante papel que juega MT1-MMP en el procesamiento proteolítco de CD44 durante la liberación de contactos de la célula con la ECM en la parte posterior de la célula en el proceso de invasión tumoral.