Metabolismo mitocondrial y secreción de insulina en islotes pancreáticos endocrinos
- MUKALA NSENGU TSHIBANGU ANDRE
- Jorge Tamarit Rodriguez Directeur
Université de défendre: Universidad Complutense de Madrid
Fecha de defensa: 02 décembre 2002
- Consuelo Calle García President
- José Antonio Ramos Atance Secrétaire
- Isabel Valverde Alonso Rapporteur
- Rafael Martin del Río Rapporteur
- M.L. Villanueva Peñacarrillo Rapporteur
Type: Thèses
Résumé
El objetivo general de este trabajo de tesis doctoral fue investigar hasta qué punto la capacidad secretora de insulina por parte del estimulante fisiológico más importante, glucosa, podría remedarse cualitativa y cuantitativamente con sustratos de metabolización exclusivamente mitocondrial, sorteando la obligatoriedad de la glicolisis que se encuentra afectada en algunos casos de diabetes (MODY de tipo II). La impermeabilidad de algunos intermediarios dicarboxílicos del ciclo de Krebs en la membrana plasmática, como el ácido succínico ó SAD). El SAD estimuló de forma dosis-dependiente una secreción bifásica mantenida de secreción de insulina en islotes perifundidos de rata. Esta respuesta secretora, así como la de la glucosa, fue disminuida en un porcentaje similar al de la decarboxilación de (2- 14C)piruvato por el dimetiléster derivado del ácido malónico (MAD), un inhibidor competitivo del a succínico deshidrogenasa mitocondrial. Sin embargo, el inhibidor no modificó la velocidad de glicolisis medida como la producción de 3H2O a partir de D-(5-3H)glucosa 20 mM. La combinación de dos sustratos "mitocondriales", como SAD y piruvato, permitió alcanzar hasta un 70% de la respuesta secretora máxima obtenida por un estímulo óptimo de glucosa. El SAD elevó el calcio citosólico e indujo oscilaciones rápidas del mismo de forma similar a la glucosa en islotes aislados de ratón. Mientras que el MAD inhibió tanto la elevación del calcio citosólico como sus oscilaciones en respuesta a SAD, sólo sumprimió las oscilaciones pero mantuvo los niveles medios de calcio citosólico en presencia de glucosa. La glicolisis parece ser capaz de mantener por si sola unos valores elevados de calcio citosólico. La L-glutamina, otro sustrato "mitocondrial", se metaboliza bien en las células de los islotes (producción de 14CO2 a partir de L-alfa-aminoácido marcado) y elevada las concentraciones intracelulares de L-asp