Desarrollo de nuevos agonistas del receptor serotoninérgico 5-ht1anuevas aproximaciones terapéuticas

Resumen

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que juega un papel clave en la regulación de numerosos procesos fisiológicos tales como las funciones cognitivas y de comportamiento. La complejidad de su función biológica ha impulsado un gran número de estudios que han revelado la existencia de catorce subtipos de receptores serotoninérgicos clasificados en siete familias (5-HT 1-7). Todos ellos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), excepto el 5-HT3 que es un canal iónico. El receptor 5-HT1A fue el primero de los receptores de serotonina en ser clonado y secuenciado. La temprana disponi bilidad del agonista selectivo 8-OH-DPAT (8-hidroxi-2-(di-N-propilamino)tetralina) permitió la caracterización bioquímica, fisiológica y farmacológica del receptor. Además, probablemente ha sido el subtipo 5-HT1A el receptor serotoninérgico que ha de spertado un mayor interés desde el punto de vista terapéutico. Así, los agonistas 5-HT1A han demostrado ser efectivos en el tratamiento de la ansiedad y la depresión, y algunos de ellos (buspirona y tandospirona) están comercializados. Asimismo en el área de la esquizofrenia es ampliamente reconocida la acción beneficiosa de la activación del receptor 5-HT1A a la hora de contrarrestar los efectos extrapiramidales en los tratamientos con agentes antipsicóticos clásicos como los ligandos dopaminér gicos. Además de las indicaciones clásicas mencionadas ¿ansiedad, depresión y esquizofrenia¿ en la última década se han definido nuevas aproximaciones terapéuticas para los ligandos 5-HT1A, tales como la neuroprotección, la enfermedad de Parkinson, e l trastorno cognitivo o el dolor. En este sentido, algunos de ellos se han sometido a desarrollo clínico como el repinotan y el piclozotan que han demostrado propiedades anti-isquémicas, el sarizotan y el SLV308 (pardoprunox) que han mostrado efectos beneficiosos disminuyendo la disfunción motora inducida por levodopa, y el agonista F-13640 con notables propiedades analgésicas. En este contexto, tomando como hits los agonistas 5-HT1A UCM-9101 y UCM-711 identificados en nuestro grupo de investiga ción con anterioridad y con el fin de obtener agonistas de segunda generación de este receptor, en el presente trabajo se han sintetizado nuevos compuestos de fórmula I en los que se considera la modificación estructural del espaciador 2 y del anillo...