Papel de la pkcz y de las especies reactivas de oxígeno en la regulación de los canales Kv y del tono vascular pulmonar

Resumen

La HP es un síndrome caracterizado por una elevación sostenida en la presión arterial media pulmonar por encima de 25 mm Hg en reposo y/o de 30 mm Hg durante el ejercicio. Desde el punto de vista hemodinámico, se observa un aumento de la resistencia vascular pulmonar y vasoconstricción. Histológicamente se caracteriza por una excesiva proliferación de las CMLV y remodelado vascular. Este síndrome tiene muy mal pronóstico, la enfermedad progresa hacia insuficiencia cardiaca derecha con una reducción de la capacidad para realizar actividad física. La esperanza de vida en las formas más graves no supera los 3 años. Las dificultades a nivel terapéutico derivan de muchos factores. En primer lugar los síntomas de la HP no son específicos, lo que dificulta el diagnóstico precoz de la enfermedad. Asimismo, los tratamientos actualmente disponibles permiten solamente retrasar la evolución de la enfermedad y prolongar la esperanza de vida en pocos meses o algunos años. Uno de los principales inconvenientes relacionados con los fármacos empleados en el tratamiento de la HP es su pobre selectividad por el territorio pulmonar y la alta incidencia de efectos secundarios a nivel sistémico, que empeoran la situación clínica. El TXA2 se ha implicad o en diversas formas de hipertensión pulmonar primaria y secundaria. En trabajos previos de nuestro grupo, hemos descrito que la activación de receptores TP por el análogo de TXA2 U46619 produce una inhibición de los canales KV, lo que conduce a la d espolarización de la membrana, activación de los canales de Ca2 tipo L, aumento de la [Ca2 ]i y vasoconstricción pulmonar. La PKCz desempeña un papel fundamental en la señalización de esta vía. La hipótesis general que nos planteamos en esta Tesis Doctoral es que la actividad de la PKCz, las ERO y la ceramida derivada de la esfingomielinasa podrían estar implicadas en los mecanismos de señalización de la vasoconstricción pulmonar inducida por la hipoxia y por el TXA2 y, por tanto, podrían ser dianas terapéuticas en el tratamiento de enfermedades respiratorias. El objetivo general que nos hemos planteado en esta Tesis Doctoral es la identificación de los mecanismos de transducción intracelular implicados en la respuesta vasoconstrictora pulmonar del TXA2 y de la hipoxia.