Cooperación entre las señales inducidas por hipoxia y tgf-beta en la transcripción génica

Resumen

El trabajo presentado estudia la cooperación funcional de dos vías de señalización, hipoxia y TGF-beta en la regulación transcripcional de dos genes implicados en anigogénesis, el del factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF), y el de la endoglina, receptor auxiliar del sistema de TGF-beta. En el promotor de VEGF se ha identificado un elemento de respuesta a TGF-beta en la proximidad de la secuencia reconocida por el factor de Hipoxia (HIF-1). La tesis demuestra como el estímulo de TGF-beta sobre la transcripción de VEGF es mediado por la vía de las proteínas Smads. En condiciones de aumento de TGF-beta y de hipoxia, HIF-1 contacta su secuencia consenso en la vecindad de las Smads, estableciéndose una interacción física que da como resultado neto una estimulación sinérgica de la actividad transcripcional del gen VEGF. Es de destacar que la cooperación a nivel transcripcional de estas dos vías, hipoxia y TGF-beta, se ha descrito por vez primera en este trabajo. Por otra parte se ha validado el modelo de la cooperación HIF/Smads, en otro promotor, el del gen de la endoglina, donde se forma un complejo transcripcional multiproteico incluyendo a Sp1, para poner en contacto dos factores de transcripción cuyos sitios de reconocimiento están aquí, físicamente alejados. La cooperación hipoxia/TGF-beta, en VEGF y en endoglina, se traduce fisiológicamente en un aumento de la angiogénesis.