Función de la oxidación celular en la generación de muerte apoptótica y necrótica en células promonocíticas humanas

Resumen

La muerte celular es un proceso necesario para el mantenimiento del equilibrio tisular conocido con el nombre de homeostasis. Dentro de los diversos tipos de muerte observados en los organismos eucariotas superiores los dos modos de muerte más importantes son la apoptosis y la necrosis. Las características fenotípicas de estos dos tipos de muerte son fácilmente distinguibles, al igual que las consecuencias que dichos modos de muerte tienen en el tejido celular. En esta Tesis Doctoral se ha investigado la relación existente entre la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) y el desarrollo de ambos tipos de muerte en el daño citotóxico inducido por diversos agentes antitumorales. Por otro lado, se ha analizado comparativamente los mecanismos reguladores de ambos tipos de muerte inducida por agentes alquilantes y por un tratamiento pro-oxidante, como es el aporte exógeno de peróxido de hidrógeno. Además, se ha analizado la implicación de las rutas de señalización por MAP quinasas en el desarrollo de la muerte apoptótica y necrótica inducida por agentes antitumorales. Todos los datos obtenidos han permitido concluir que: A,- La inducción de apoptosis por agentes antitumorales específicos del DNA en células promonocíticas humanas está mediada por oxidación celular. B,- La reducción de los niveles de glutation intracelular generan un ambiente pro-oxidante capaz de incrementar específicamente la toxicidad de agentes alquilantes. Esto se manifiesta como un cambio del tipo de muerte de apoptosis a necrosis, aparentemente debido a una alteración severa de la funcionalidad mitocondrial. C,- Los mecanismos de selección del modo de muerte celular (apoptosis o necrosis) por supresión de glutation difieren sustancialmente de los observados tras el tratamiento con oxidantes exógenos. D,- Contrariamente a lo descrito en otros modelos celulares, la generación de apoptosis por el agente cisplatino es posi