Generación de diversidad molecular a partir de aminoácidos. Síntesis y aplicaciones de nuevas beta-lactamas e hidantoínas

Resumen

Los aminoácidos naturales han sido profusamente utilizados en la química orgánica sintética como materiales de partida para la preparación de diferentes derivados heterocíclicos. En la química médica los aminoácidos proteinogénicos y no proteinogénciso se han empleado como componentes de moléculas con actividades terapéuticas diversas. Partiendo de estas consideraciones, el objetivo principal de la Memoria se centra en la utilización de aminoácidos para la generación de diversidad molecular. En este sentido, en la primera parte de la Tesis, se describe el desarrollo de diferentes estrategias sintéticas para la preparación de nuevas 4-alquil-4-carboxi-2-azetidinonas, tanto en disolución como en fase sólida. La utilización de axuliares quirales como fuente para la inducción de asimetría ha permitido la síntesis de estos compuestos en forma enantioméricamente pura. Las beta-lactamas derivadas de aminoácidos se utilizaron como intermedios de síntesis para diferentes transformaciones químicas. Así, mediante reducción quimioselectiva, se han preparado las correspondientes azetidinas, que tras su inserción en péptidos modelo parecen inducir la adopción preferente de conformaciones plegadas. Por otra parte, la apertura controlada del anillo de 2-azetidinona ha conducido a derivados del ácido aspártico, asparagina e hidantoínas 3,5,5-trisustituidas. Las 2-azetidinonas y las azetidinas se han modificaco convenientemente para la generación de una nueva familia de agentes antivirales frente a citomegalovirus humano. La segunda parte de la Tesis da cuenta de la preparación en fase sólida y la caracterización de una quimioteca de 150 hidantoínas en las que los grupos amino de la cadena laterial de dos aminoácidos básicos han servido para el anclaje de los elementos de diversidad, en concreto grupos guanidino diferentemente sustituidos y ácidos carboxílicos de distinta naturaleza.