Hipermutación en pseudomonas aeruginosabases moleculares y efecto en la resistencia a antibióticos en pacientes con fibrosis quística

Abstract

A pesar de que la infección por P.aeruginosa en los pacientes de fibrosis quística (FQ) se produce generalmente por una única cepa que persite a lo largo de los años, los asilamientos de P.aeruginosa, encontrados en un mismo paciente presentan una amplia variabilidad morfológica con alta frecuencia de variantes inmóviles, auxótrofos o resistentes a los antibióticos. Por otro lado, el pulmón del paciente FQ presenta una serie de peculiaridades entre las que destacan la compartimentalización, y la enorme presión selectiva producida por los prolongados tratamientos antibióticos y la respuesta inmunitaria. Estas dos circunstancias nos llevaron hace algunos años a formular la hipótesis de que estas condiciones medioambientales podrían estar favoreciendo la selección de variantes de P.aeruginosa mutadoras (con frecuencia de mutación incrementada) las cuales serían responsables de la enorme variabilidad fenotípica, incluida la resistencia a los antibióticos, basándonos para ello en los resultados de experimentos previamente realizados in vitro. El 20% de los aislamientos de P.aeruginosa obtenidos de los pacientes FQ fueron mutadores, encontrándose al menos un aislamiento mutador en el 36% de los pacientes. Por el contrario, ningún aislamiento de P.aeruginosa obtenido de 75 pacientes con infecciones agudas (sepsis o neumonía) fue mutador. Los aislamientos mutadores de P.aeruginosa fueron significativamente más resistentes a los antibióticos que los no mutadores, demostrando por primera vez en la naturaleza una asociación entre mutadores y resistencia a los antibióticos. En una segunda fase del estudio, se caracterizaron mediante clonación, secuenciación y estudios de complementación en cepas de laboratorio de E. Coli y en las cepas clínicas de P.aeruginosa gran parte de los genes de P.aeruginosa cuya defecto conduce a un incremento en la frecuencia de mutación (genes mutadores). Se han caracterizado los genes del