Señales intracelulares implicadas en el transporte de glucosa estimulado por sulfonilureas

Resumen

Las sulfonilureas son los hipoglucemiantes orales más ampliamente utilizados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Además de su efecto pancreático estimulando la secreción de insulina se ha descrito un efecto extrapancreático. En estudios previos comprobamos que la gliclacida, sulfonilurea de segunda generación, estimulaba la captación de glucosa en músculo esquelético de extremidades inferiores de ratas normales de forma directa e innediata promoviendo la translocación del gluco transportador GLUT4 a la membrana plasmática.El objetivo de nuestro estudio está encaminado a conocer la vía de señalización intracelular de la gliclacida para inducir el transporte de glucosa. Para ello analizamos el efecto de la gliclacida sobre distintas enximas implicadas en la vía de señalización intracelular de la insulina. Los estudios se desarrollaron en el músculo soleo de rata aislado y clampado incubado in vitro congliclacida. Se obtuvieron los siguientes resultados: 1,- La gliclacida induce la activación de la enzima P13K (fosfatidilinositol3-quinasa) asociada a IRS-1 (sustrato del receptro de insulina) y dicha activación es necesaria para el transporte de glucosa estimulado por gliclacida. 2,- La gliclacida produce la activación de IRS-1 induciendo su fosforilación en residuos tirosina. 3,- La gliclacida produce la translocación de las isoformas de PKC (proteína quinasa C) ---- dependientes de DAG (diacilglicerol) desde la fracción citosólica a la fracción de membrana de una forma gradual no bifásica como se demostró con insulina. 4,- La activación de PKC es necesaria para el transporte de glucosa estimulado por fliclacida. 5,- La activación de las tres isoformas analizadas es dependiente de la activación de la P13K. 6,- La activación de estas isoformas de PKC por gliclacida es dependiente de la actividad PLCy (fosfolipasa C). 7,- El transporte de glucosa estimulado por gliclacida ocurre a