Papel de las p38mapks en el desarrollo del daño hepático producido por obesidad

Resumen

Obesity is a pathology that involves a multitude of associated diseases that diminish the quality of life of those people who suffer them. Nowadays it is considered to be a pandemic; therefore the study of the signaling pathways affected by this disease can be useful to find new pharmacological targets that can mitigate their effects. MAPK are a family of proteins with multiple functions such as proliferation, cell growth, apoptosis and inflammation, among others. In this family we can find four types of p38 kinases, p38¿ and p38¿ are ubiquitous, while p38¿ and p38¿¿express themselves in a selective way within certain body tissues. In this thesis we study the role of the isoforms p38¿ and p38¿¿related to obesity. Currently the function of these kinases in the regulation of the metabolism is unknown. We don¿t know specifically the role they play in the development of the obesity, diabetes type 2 (DM2) and hepatic steatosis. In our study we have confirmed that the absence of only one of these isoforms (p38¿ or p38¿) fails to protect against obesity, DM2 or hepatic steatosis. However, dual absence protects against these diseases. So, the absence of p38¿¿¿¿partially protects the development of obesity, after which a secondary protection against hepatic steatosis and DM2 is observed. In addition, the absence of these kinases protects against the development of steatosis in a diet model that does not include obesity, which indicate that these kinases play a role in the protection against steatosis regardless of obesity. Our results indicate that the absence of these kinases in the myeloid tissue protects against inflammation induced by feeding methionine and choline deficient diet. At the same time, we confirmed that the absence of these isoforms in the myeloid tissue protect against the inflammatory effects induced by the obesity, resulting in the development of DM2. The collected and analyzed data of this doctoral thesis indicate that these kinases have an active function in regulating metabolism; therefore, are affected by obesity. Thus, it is a possible candidate to develop drugs for these diseases. La obesidad es una patología que involucra una multitud de enfermedades asociadas que disminuyen la calidad de vida de quien las padece. Actualmente se considera una pandemia, por lo que el estudio de las vías de señalización afectadas por esta enfermedad puede ser útil para encontrar nuevas dianas farmacológicas que logren paliar sus efectos. Las MAPK son una familia de proteínas con múltiples funciones como la proliferación, el crecimiento celular, la apoptosis o la inflamación, entre otras. Dentro de esta familia, nos encontramos cuatro p38 quinasas, siendo p38¿ y p38¿ ubicuas mientras que p38¿ y p38¿ se expresan de manera selectiva en determinados tejidos del organismo. En esta tesis concretamente, se estudió el papel de las isoformas p38¿ y p38¿¿en obesidad. Actualmente se desconoce cuál es la función de estas quinasas en la regulación del metabolismo y específicamente no se sabe el papel que puedan tener en el desarrollo de la obesidad, la diabetes tipo 2 (DM2) y la esteatosis hepática. En nuestro estudio hemos comprobado que la carencia de solo una de estas isoformas (p38¿ o p38¿) no logra proteger frente a la obesidad, DM2 o la esteatosis hepática. Sin embargo, la doble carencia protege frente a estas enfermedades. Así la carencia de p38¿¿¿ protege parcialmente del desarrollo de la obesidad, tras lo cual se observa una protección secundaria frente a la esteatosis hepática y la DM2. Además, la carencia de estas quinasas protege del desarrollo de esteatosis en un modelo de dieta que no induce obesidad, lo que nos indica que estas quinasas cumplen un papel independiente de la obesidad en la protección contra la esteatosis. Nuestros resultados indican que su carencia en tejido mieloide protege de la inflamación que desencadena la alimentación con dieta carente en metionina y colina. A su vez, comprobamos que en la carencia de estas isoformas en el tejido mieloide protege de los efectos inflamatorios inducidos por la obesidad y que resultan en el desarrollo de la DM2. Los datos recolectados y analizados en esta tesis doctoral indican que estas quinasas poseen una activa función en la regulación del metabolismo y que por lo tanto se ven afectadas por la obesidad. Siendo por lo tanto, esta vía una posible candidata para desarrollar fármacos para estas enfermedades. las palabras claves que serían: ¿ MAPK ¿ p38 ¿ metabolismo ¿ obesidad ¿ nafld ¿ diabetes mellitus tipo 2