Diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de la deshidroquinasa tipo II de conformación restringida

Résumé

Este proyecto de tesis doctoral consiste en el desarrollo de nuevos antibióticos, más potentes y selectivos que los del mercado, cuya acción se basa en la inhibición selectiva y eficaz de una ruta metabólica existente en las bacterias, la ruta del ácido siquímico, en la que se biosintetiza el ácido corísmico, que es el precursor de los aminoácidos aromáticos y de otros compuestos aromáticos importantes como el ácido fólico, las ubiquinonas y ciertas vitaminas. Esta ruta biosintética, además de estar presente en las bacterias, está presente en los hongos, las plantas y en ciertos parásitos como son los causantes de la malaria, por lo que se la considera una fuente importante para el desarrollo de nuevos antibióticos que sean capaces de bloquear determinadas transformaciones enzimáticas de esta ruta. Es de esperar que un antibiótico que actúe sobre esta ruta metabólica muestre una toxicidad mínima en humanos al no estar presente esta ruta en los animales. Se espera lograr este objetivo mediante la síntesis de análogos con anillos fusionados de 5 miembros (aromático) y de 6 (estructura quínica), que permitan fijar la orientación de los sustituyentes del anillo aromático. De esta manera, se pretenden dirigir, de manera más racional, las interacciones de los grupos funcionales introducidos con el centro activo del enzima. La evaluación de los derivados que son objeto de este proyecto de tesis doctoral contribuirá, asimismo, a un conocimiento más detallado de las relaciones estructura-actividad de los enzimas que se pretenden estudiar, las deshidroquinasa tipo II (mycobacterium tuberculosis, Streptomyces coelicolor y Helicobacter pylori).