Significación pronóstica de los factores histopatológicos en la supervivencia y recidiva de los tumores carcinoides atípicos pulmonares

Resumen

1. INTRODUCCIÓN Los carcinoides atípicos pulmonares son una neoplasia neuroendocrina de grado intermedio y escasa frecuencia que se encuadran en un espectro que abarca desde el tumor carcinoide típico hasta el carcinoma neuroendocrino de célula pequeña. Durante tiempo, su comportamiento ha sido infravalorado. Los descriptores TNM, junto con el tipo de resección quirúrgica practicada, son los factores más directamente relacionados con el pronóstico de estos enfermos. No obstante, existen otros parámetros histológicos, como puede ser el número de mitosis, la existencia de necrosis coagulativa o la expresión de la proteína Ki-67, que podrían suponer nuevos factores que permitan identificar a aquellos pacientes con comportamientos más agresivos. El objetivo de esta tesis doctoral es el análisis de las características clínicas del tumor carcinoide atípico del pulmón, así como la importancia de los diferentes factores histopatológicos en el pronóstico de estos pacientes. 2. MATERIAL Y MÉTODOS El Estudio Multicéntrico Español de los Tumores Neuroendocrinos del Pulmón (EMETNE) es un grupo cooperativo multicéntrico creado en enero de 1998 bajo el auspicio de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) con el fin de analizar el comportamiento de los tumores pulmonares de estirpe neuroendocrina: carcinoides típicos, carcinoides atípicos, carcinomas neuroendocrinos de células grandes y carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas. A fecha de junio de 2016, el número total de casos recogidos asciende a 1595, de los cuales 185 corresponden a carcinoides atípicos. Los criterios de inclusión en el estudio han sido la presencia de características histológicas de tumor carcinoide atípico según los criterios de Travis de 1998 y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 1999 y 2004; la resección completa de la tumoración, considerándose criterio de exclusión la resección incompleta o la cirugía exploradora; los casos introducidos de forma prospectiva a partir de 1998 y un seguimiento mínimo de los pacientes de dos años Se incluyeron para su análisis un total de 153 pacientes, siendo excluidos los correspondientes al periodo retrospectivo. 3. RESULTADOS Los carcinoides atípicos pulmonares representan el 11,6% de todos los tumores carcinoides registrados en el grupo cooperativo multicéntrico EMETNE. La distribución por sexos no mostró un claro predominio por ninguno correspondiendo el 52,3% de los casos a varones (n=80). La media de la edad de los pacientes analizados fue de 54,36 años (DT 14,805). En el momento del diagnóstico, el 57,5% de los pacientes presentaban clínica, siendo el síntoma de presentación más frecuente la tos (51,1%). Al analizar la localización tumoral, el 54,2% correspondía a tumores de localización central y en cuanto a la lateralidad, el 59,1% se localizaban en el hemitórax derecho, con más frecuencia en lóbulo medio y lóbulo inferior derecho. Con respecto a las técnicas quirúrgicas realizadas, en el 10,5% de los casos se practicó algún tipo de resección no anatómica, en el resto de casos se realizaron resecciones regladas asociando algún procedimiento broncoplástico en el 4,7% de los casos. En cuanto a la estadificación, el 31,4% de los casos tenían afectación ganglionar al diagnóstico. La supervivencia global en la serie fue del 95,8% a 2 años y del 88,9% a 5 años. En el estudio univariante, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las supervivencias para cada una de las categorías del factor T de la clasificación TNM (p=0,005), para el factor N (p=0,040) y en relación con el factor M (p=0,001). Por otra parte, al estudiar la relación entre el índice mitótico y la sobrevida presentada, también encontramos que aquellos pacientes con tumores cuyo índice mitótico era mayor que la media (índice mitótico mayor de 5) presentaban supervivencias menores aunque sin significación estadística (p=0,16). Con respecto a la cuantificación del índice de proliferación determinado por la expresión de Ki-67, se encontraron diferencias en la supervivencia entre aquellos pacientes que presentaban un Ki-67 por encima de la media (mayor de 10%) y por debajo de la media, aunque sin significación estadística (148 meses frente a 164; p=0,139). Al realizar el estudio multivariante, el descriptor N, el descriptor M y el índice mitótico se comportaron como factores pronósticos independientes en relación con la supervivencia de estos enfermos. El tiempo medio libre de enfermedad en la serie fue de 163,35 meses. Del total de pacientes que presentaron algún tipo de recidiva (n=25, 16,3%), en 3 casos (2%) se trató de una recidiva locorregional, en 21 a distancia (14,3%) y en 2 de ambos tipos (1,4%). Al realizar el estudio univariante, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo libre de enfermedad en función del status ganglionar (p=0,024). Los pacientes sometidos a una resección sublobar presentaron con mayor frecuencia una recidiva locorregional, 13,3% (n=2), frente a los que se sometieron a una resección reglada que fue del 2,4% (n=3) con diferencias estadísticamente significativas en el intervalo libre de enfermedad entre ambos grupos (p=0,04). No se encontró esta asociación en relación con el desarrollo de metástasis a distancia. En el estudio multivariante, sólo el status N se comportó como un factor pronóstico independiente en relación con el desarrollo de recurrencia a cualquier nivel en los tumores carcinoides atípicos. 4. CONCLUSIONES Los tumores carcinoides atípicos tienen un comportamiento biológico intermedio ya que más del 30% de los pacientes presentan afectación ganglionar hiliomediastínica al diagnóstico y la supervivencia a 5 años fue de 88,9%. La afectación ganglionar, el desarrollo de metástasis a distancia y el índice mitótico más que la determinación de Ki-67, se mostraron como factores pronósticos independientes en relación con la supervivencia de estos enfermos. Aunque la realización de resecciones sublobares se relaciona con la aparición de recidivas locorregionales, es la afectación ganglionar el único factor pronóstico independiente en la aparición de recidivas locorregionales y a distancia, por lo que se considera mandatoria la realización de una correcta estadificación del paciente así como su estimación pronóstica, de cara a planificar los tratamientos más adecuados. Dada la falta de significación estadística al valorar la influencia pronóstica de la determinación de Ki-67 en la supervivencia de estos pacientes, deberíamos considerar una línea de trabajo que incluya ambos subtipos de carcinoides con el fin de aumentar la potencia y conseguir un valor discriminativo al incluir tumores con agresividad biológica diferente.