Activación y diferenciación de células leucémicas mieloides humanas por agentes con actividad anti-adn topoisomerasa

Resum

En este trabajo se analizan los mecanismos por los que algunos inhibidores de la dna topoisomerasa ii inducen la diferenciación de células promonociticas humanas u-937. La diferenciación producida por dichos agentes parece implicar la activación de la expresión de protoongenes tempranos y genes regulados por ap-1, la activación del factor de transcripción ap-1 y posiblemente también del factor nf-kb, y la activación de proteína quinasa c. La diferenciación no es una mera consecuencia del daño en el dna. No obstante, el daño en el dna puede ser responsable de algunos efectos, tales como la rápida activación de proteína quinasa c asociada a membrana, así como facilitar el proceso de diferenciación. La diferenciación podría ser mas una respuesta a perturbaciones especificas en el ciclo de proliferación celular (en concreto, al desacoplamiento de los ciclos cromosómico y de crecimiento en masa que a la inhibición de la actividad topoisomerasa en si misma. Finalmente, la diferenciación podría ser explicable, al menos en parte, por la sensibilización celular a la acción del tnf alfa, así como por la estimulación de la síntesis y secreción de tnfalfa. Además se demuestra que la cafeína es capaz de atenuar la acción de inhibidores de dna topoisomerasa ii, por mecanismos que previenen tanto la formación de complejos topoisomerasa-dna como por mecanismos que reducen el efecto letal de estos complejos.