Estudio de la reactividad de (4s)-2,4-dimetil-2,4-dihidro-1h-pirazino(2,1-b) quinazolina-3,6-diona aplicado a la síntesis de reversores mdr

Abstract

Se ha desarrollado una metodología general y con una elevada diastereoselección para la síntesis de análogos del reversor de MDR N-acetilardeemina, por alquilación de la posición 1 del sistema (4S)-2,4-dimetil-1H-2, 4-dihidro-pirazino(2,1-b)quinazolina-3,6-diona (1). Así, ha sido posible la síntesis estereocontrolada de derivados 1-anti, 1-sin-monoalquilados y 1,1-dialquilados. Uno de ellos es unseco-análogo de N-acetil-ardeemina. Se ha optimizado la dialquilación de 1 debido al interés biológico de los derivados 1,1-disustituidos. Además, se han obtenido derivados de 1 con la polaridad del C-1 invertida, y se ha demostrado que dicho sistema sólo reacciona en condiciones de SN-1. Se han obtenido dos tipos diferentes de 11,11a-dihidroderivados de 1 para estudiar la influencia en la actividad biológica de la pérdida de planaridad del anillo E. Los estudios de modelización realizados han avalado las conformaciones propuestas para los productos sintetizados. Los datos de actividad biológica muestran que los derivados 1-anti-monoalquilados no son activos, mientras que los 1-sin-monoalquilados tienen cierta actividad y los derivados 1,1-dialquilados son moderadamente activos.