Regulación de la metionina adenosiltransferasa hepática en hipoxia y por ligandos del receptor de arilhidrocarburos

Résumé

La síntesis de S-adenosilmetionina a partir de metionina está catalizada, en el hígado de los mamíferos, por dos isoformas de la metionina adenosiltransferasa (MAT), que presentan características distintas de las de la enzima extrahepática. La limitación del O2 ambiental reduce, in vivo, la actividad y la expresión de las isoformas hepáticas, por lo que se ha propuesto que la hipoxia local provocada por el consumo crónico de etanol (Fukui y cols., 1990; Arteel y cols., 1997) podría estar implicada en las alteraciones del metabolismo de la metionina observadas en la cirrosis alcohólica (Chawla y Jones, 1994; Chawla y cols., 1996). En este estudio se muestra que la hipoxia provoca la inactivación de la MAT hepática en cultivos primarios de hepatocitos de rata, una inactivación en la que participan la inducción de óxido nítrico sintasa y el descenso de la concentración intracelular de glutation. Asimismo, la hipoxia reduce la expresión de la MATactuando tanto a nivel transcripcional como postranscripcional, gracias a un mecanismo de detección de las variaciones de la concentración de O2 basado en una hemoproteína independiente de la cadena de transporte electrónico mitocondrial y de las concentraciones intracelulares de ATP y de H2O2. Por último, el 3-metilcolantreno, un hidrocarburo capaz de interferir en el mecanismo de regulación de la expresión génica activado por la hipoxia (Schmidt y Bardfield, 1996; Gradin y cols, 1996; Reisdorph y Lindahl, 1998), inhibe la expresión de la Mat tanto in vivocomo in vitro y este efecto es independiente de la activación del receptor de arilhidrocarburos y de la acción inductora de los glucocorticoides.