Efectos electrofisiológicos de la zatebradina en preparaciones cardiacas aisladas

Résumé

En esta tesis doctoral hemos estudiado los efectos electrofisiologicos de la zatebradina (zat), un nuevo bradicardizante selectivo. En músculos papilares de cobayo, la zat ( 5 m) inhibe la velocidad máxima de despolarización (vmax) del potencial de acción cardiaco y ejerce un efecto bifásico sobre su duración, prolongándola a a concentraciones 5 m, mientras que la acorta a concentraciones 10 m. La zat produce un bloqueo tónico (8.2 +- 1.0%) y un bloqueo frecuencia-dependiente (bfd) de la vmax (0,5-3hz: 17.2+-1.5-49.3+-2.1%). A 2 hz, la cinética de aparición del bfd era de 0.32+- 0.02 ap-1 y la constante de tiempo de recuperación ( re) de 2.9+-0.1s. La zat desplaza la capacidad de respuesta de la membrana en dirección hiperbolarizante, lo que sugiere que se une al estado inactivo del canal de na+. Es decir, que la zat presenta propiedades antiarrítmicas de los grupos Ia y III. Para explicar este ultimo efecto, estudiamos las acciones de la zat sobre un canal cardiaco de k+ clonado de ventrículo humano (hkv1.5) expresado en fibroblastos de raton (ltk) utilizando la técnica de parche de membrana. La zat (0.1-100 m) inhibe la corriente hkv1.5 (kd = 1.8+-0.14 m) en el rango de activación del canal, lo que indica que se une al estado abierto del mismo. La forma catiónica de la zat actúa desde el interior de la celula atravesado un 18% del campo eléctrico de membrana para alcanzar su sitio receptor ( =0.177 +-0.002). La zat también aumenta la constante de tiempo de reactivación y prolonga la re(0.8+-0.2s vs 1.6+-0.2s) por lo que induce un bfd de la corriente hkv1.5. Por tanto, la zat bloquea el estado abierto del canal hkv1.5 de forma concentración-,voltaje-, tiempo- y frecuencia-dependiente. Este efecto explica porque la zat presenta propiedades antiarrítmicas del grupo III.