Participación del factor de necrosis tumoral alfa (tnfalfa) y del factor activador de las plaquetas (paf) en la patogenia del daño glomerular en la nefrosis humana y experimental. Mecanismo de acción y modulación por ciclosporina A

Resumen

LOS MECANISMOS PATOGENICOS DEL DAÑO GLOMERULAR EN LA NEFROPATIA DE CAMBIOS MINIMOS NO SON BIEN CONOCIDOS. LA HIPOTESIS MAS ACEPTADA ES LA EXISTENCIA DE UN FACTOR CIRCULANTE QUE ALTERARIA LA PERMEABILIDAD DE LA PARED CAPILAR GLOMERULAR, PRODUCIENDO PROTEINURIA MASIVA, SIN EMBARGO EL FACTOR ES IMPLICADO NO HA SIDO AUN IDENTIFICADO. EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNFALFA) ES UNA CITOCINA SINTETIZADA PRINCIPALMENTE POR CELULAS DE LA LINEA MONOCITO/MACROFAGICA CON CAPACIDAD PARA INDUCIR DAÑO RENAL. EN ESTA TESIS HEMOS DEMOSTRADO QUE LOS NIVELES SERICOS Y LA SINTESIS DE TNF POR LOS MONOCITOS DE ESTOS ENFERMOS ESTA INCREMENTADA CUANDO ESTAN EN ACTIVIDAD. ASI MISMO HEMOS DEMOSTRADO QUE EL FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS (PAF), UN MEDIADOR SINTETIZADO POR LAS CELULAS RENALES EN RESPUESTA A TNFALFA E IMPLICADO EN LA PATOGENIA DEL DAÑO GLOMERULAR SE ENCUENTRA ELEVADO EN LA ORINA DE LOS PACIENTES CON SINDROME NEFREOTICO. EL MECANISMO POR EL CUAL LA CICLOSPORINA A (CSA) INDUCE REMISION DEL SINDROME NEFROTICO ES DESCONOCIDO. EN EL MODELO DE NEFROSIS POR AMINONUCLEOSIDO DE PROMICINA EXISTE UN AUMENTO EN LA SINTESIS GLOMERULAR DE PAF Y TNFALFA, SEGUN HEMOS VISTO EN ESTE TRABAJO, EL TRATAMIENTO CON CSA DISMINUYE LA PROTEINURIA Y NORMALIZA LA SINTESIS GLOMERULAR Y LA EXCRECION URINARIA DE PAF Y TNFALFA, TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA SINTESIS GLOMERULAR DE IL-6 Y LA EXCRECION URINARIA DE PIEL ESTA INCREMENTADA EN LOS ANIMALES CON NEFROSIS Y QUE EL TRATAMIENTO CON CSA REDUCE SUS VALORES. ASI MISMO LA CSA BLOQUEA IN VITRO LA SINTESIS GLOMERULAR DE PAF Y ESTIMULADA CON EL IONOFORO DE CALCIO A23187. EL MECANISMO DE ACCION DE LA CSA ESTA MEDIADO POR SU UNION A LA CICLOFILINA A. DENTRO DEL GRUPO DE ENFERMOS ESTUDIADOS, LOS QUE NO RESPONDEN AL TRATAMIENTO PRESENTAN UNOS NIVELES DE CICLOFILINA A EN SUS CELULAS MONONUCLEARES INFERIORES A LOS DE LOS ENFERMOS SENSIBLES A EL. TRAS LA UNION A CICLOFILINA DE LA CICLOPORINA A EN EL CITOPLASMA DE LAS