Papel de la lipotoxicidad y la disfunción mitocondrial en las alteraciones cardiacas y metabólicas asociadas a la obesidad

Resumen

La obesidad se define como una excesiva acumulación de grasa debido a un desequilibrio entre las calorías consumidas y gastadas. Una de las características de los pacientes obesos es el aumento de los niveles de ácidos grasos circulantes los cuales se pueden depositar en tejidos no adiposos, incluido el corazón, ejerciendo efectos tóxicos en los mismos. Entre los mecanismos que contribuyen a la aparición de alteraciones estructurales y funcionales se encuentran la lipotoxicidad cardiaca, las alteraciones en el uso de sustratos metabólicos, mediadores profibróticos como Galectina 3 (Gal-3), la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, los cuales facilitan el desarrollo de fibrosis cardiaca con consecuencias funcionales. Para evaluar el papel de la lipotoxicidad y el estrés oxidativo mitocondrial en las alteraciones cardiometabólicas en el contexto de la obesidad así como los posibles mecanismos involucrados se desarrolló un modelo de obesidad inducida por dieta el cual se comparó con un grupo de animales control. Ratas Macho Wistar de 150 g se alimentaron durante seis semanas con una dieta rica en grasa (OB, 35% grasa) o con una dieta estándar (CT, 3.5% grasa). Animales de ambos grupos recibieron un inhibidor de la actividad de Gal-3 (MCP; 100 mg/kg/día) o un antioxidante mitocondrial (MitoQ; 50 mg/kg/día) en el agua de bebida durante el mismo periodo que duró la dieta. Las ratas obesas mostraron hipertrofia, fibrosis cardiaca y alteraciones en el uso de sustratos metabólicos caracterizados por una disminución en el uso de glucosa por el corazón que se acompañó con un aumento en el índice HOMA indicando resistencia a la insulina sistémica. La obesidad se asoció además con alteraciones en el perfil lipídico cardiaco caracterizado por un aumento de los niveles de triglicéridos y diacilglicéridos y una reducción de los niveles de esfingiomielinas y ceramidas así como con una reducción en los niveles de carnitinas y cardiolipinas mitocondriales. Las ratas obesas presentaron alteraciones a nivel proteico en proteínas responsables del transporte (CD36 y CPT1A) y metabolismo (DGAT1) de ácidos grasos así como en proteínas relacionadas con la cadena respiratoria mitocondrial, fosforilación oxidativa, dinámica, biogénesis y permeabilidad mitocondrial. MCP fue capaz de prevenir la aparición de fibrosis, el aumento de triglicéridos y diacilglicéridos cardiacos totales así como algunas de las alteraciones mitocondriales observadas en el corazón de ratas obesas sugiriendo el papel de Gal-3 en la lipotoxicidad cardiaca asociada con obesidad. MitoQ también previno la fibrosis y la hipertrofia cardiaca, el aumento de triglicéridos y la reducción de cardiolipinas mitocondriales así como la mayoría de las alteraciones mitocondriales en el corazón de ratas obesas. Además, fue capaz de prevenir la captación de glucosa y el aumento del índice HOMA en ratas obesas destacando el papel del estrés oxidativo mitocondrial en las alteraciones en el uso de sustratos metabólicos y en la resistencia a la insulina así como en la disfunción mitocondrial. Por otro lado, se observaron también alteraciones en el tejido adiposo epididimal de ratas obesas caracterizadas por adipocitos hipertróficos, desregulación de proteínas involucradas en la vía de señalización de la insulina y alteraciones en proteínas mitocondriales las cuales se previnieron con el tratamiento con MitoQ. Además, un estudio proteómico realizado en el tejido adiposo de pacientes obesos mostró alteraciones en proteínas mitocondriales, principalmente en aquellas involucradas en ß-oxidación, ciclo de Krebs y fosforilación oxidativa reflejando parte de las alteraciones previamente observadas en el tejido adiposo epididimal de ratas obesas. Los resultados presentados en este estudio sugieren que la lipotoxicidad a través del estrés oxidativo mitocondrial juega un papel central en las alteraciones cardiometabólicas asociadas a la obesidad.