Estrategias computacionales en el desarrollo de neurofármacosuna tecnología de éxito

Resumen

La química médica es una de las consideradas ciencias farmacéuticas, cuyo objetivo fundamental es la identificación y desarrollo de nuevos fármacos, seguros y efectivos, para el tratamiento de diversas patologías. El modelado molecular engloba los métodos utilizados para predecir y simular computacionalmente el comportamiento de moléculas. La química computacional, la bioinformática y la quimioinformática se integran en el modelado molecular para el estudio de sistemas químicos pequeños hasta grandes sistemas biológicos. El objetivo es la aplicación de aproximaciones de modelado molecular en la identificación y desarrollo de neurofármacos. Se han desarrollado tres proyectos centrados en la búsqueda de moduladores alostéricos de acetilcolinesterasa, inhibidores de la cascada de señalización de JNK3 e inhibidores de la interacción proteína proteína entre NCS 1 y Ric8a. El primer proyecto tiene como objetivo el desarrollo de compuestos multidiana capaces de inhibir las enzimas hAChE y hBuChE. Se diseñaron compuestos híbridos de donepezilo y de tacrina, siendo el compuesto TC04 identificado como un inhibidor no competitivo. A lo largo de este capítulo se han estudiado y analizado los posibles sitios alostéricos en la AChE, con el fin de identificar, tanto el sitio de unión del compuesto TC04, como moduladores alostéricos de la misma. Los resultados obtenidos mediante el estudio de los bolsillos de unión y cribado virtual identificaron el Sitio 2 como el bolsillo más probable de unión para el compuesto TC04 y 3 compuestos moduladores alostéricos de AChE. Estos compuestos pueden resultar de interés farmacológico para posteriores estudios de su influencia en las funciones no clásicas de hAChE. JNK3 es una enzima crucial en la iniciación y ejecución de los procesos de muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas. Las funciones que juega JNK3 en el SNC y la dificultad de inhibir selectivamente JNK3 podrían conllevar efectos adversos. Una de las soluciones posibles sería la modulación de la cascada de señalización de JNK3 a niveles superiores. Debido a que varias MAP3Ks se encuentran activando esta vía de señalización, la inhibición selectiva de una MAP3K patológicamente activada puede normalizar la señalización, sin que la vía de señalización quede totalmente inhibida y afuncional. La proteína quinasa MLK3 es una diana terapéutica validada para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en la que sólo se conocen dos familias químicas diversas de inhibidores. Se ha conseguido obtener un modelo por homología del dominio quinasa de MLK3, y mediante su uso se realizó un cribado virtual de compuestos, identificando nueve nuevos compuestos inhibidores de MLK3, con valores de actividad en el rango submicromolar a micromolar. Estos nueve compuestos poseen diversidad estructural y diversidad en su actividad. El síndrome del cromosoma X frágil, la patología más común que cursa con discapacidad intelectual, no tiene cura. La inhibición de la interacción entre NCS 1 y Ric8a ha mostrado buenos resultados en modelos animales. Estudios previos permitieron la identificación de dos fenotiazinas, los compuestos FD44 y FD16, capaz de inhibir la interacción entre NCS 1 y Ric8a. Estudios de dinámica molecular y RMN, han permitido el estudio de estos ligandos en diferentes condiciones, identificando la interacción con el residuo de Tyr52, como una interacción clave para la interacción de FD44 con dNCS 1. Además se han podido observar el movimiento dinámico de la hélice H10, capaz de reconocer la cavidad hidrofóbica de dNCS 1. El reconocimiento de la cavidad hidrófobica de la hélice H10 puede ser un mecanismo auto regulatorio de la misma proteína, y la estabilización de esta conformación mediante una molécula pequeña conlleva una afectación del reconocimiento de Ric8a. Como paso final, la búsqueda de nuevos inhibidores de la interacción entre proteínas nos ha permitido identificar dos nuevas moléculas, IGS 1.76 e IGS 3.31.