Deteccion en suero de alteraciones en la ruta de transduccion de sañales del receptor del factor de crecimiento epidermico. Utilidad en cancer no microcitico de pulmon y en canceer de cabeza y cuello

Zusammenfassung

Las prioridades en lo que respecta al cáncer no microcítico de pulmón (CPCNP) y al cáncer de cabeza y cuello (CCC) se relacionan principalmente con la búsqueda de nuevas moléculas que puedan ayudar bien en la detección de la enfermedad o bien en la predicción de respuesta a determinados tratamientos oncológicos. En este trabajo nos hemos centrado en el estudio del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de sus ligandos específicos: el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y la anfirregulina (AR), ya que las alteraciones en esta familia de moléculas ha sido ampliamente relacionada con el desarrollo y la progresión tumoral. En primer lugar se evaluó la utilidad de los niveles séricos de estas cuatro moléculas en la detección del CPCNP y del CCC. Se observó que en ambas neoplasias los niveles del EGFR soluble (sEGFR) y del EGF eran significativamente inferiores a los obtenidos en individuos sanos. De forma independiente estas moléculas permitían alcanzar una elevada sensibilidad y especificidad en la detección del CPCNP y del CCC, lo que sugiere una potencial utilidad clínica. Además, en el caso del CCC también se encontró un descenso significativo de los niveles de AR en suero de pacientes, aunque la sensibilidad alcanzada fue inferior a la obtenida en el caso del sEGFR y del EGF. Al determinar la utilidad conjunta del sEGFR, EGF, TGF-α y AR se comprobó que la combinación de sEGFR y EGF permitía alcanzar una sensibilidad del 88% en CPCNP y del 100% en CCC, y una especificidad del 97,8% en ambos casos. Estos resultados mejoraban con la aplicación de modelos estadísticos multivariantes. Finalmente se comprobó que la combinación de sEGFR, EGF y AR resultaba útil para discriminar entre pacientes de ambas neoplasias y que los niveles séricos de sEGFR podrían tener una adicional utilidad pronóstica ya que en CPCNP se relacionaba con la ausencia de metástasis y en CCC con el estadio tumoral. Por otra parte, se evaluó la utilidad de estas moléculas en la predicción de respuesta a tratamientos con inhibidores tirosina quinasa (TKIs) del EGFR. Inicialmente se estudió si las mutaciones del gen del EGFR (EGFR), descritas recientemente en CPCNP y relacionadas con la respuesta al tratamiento con TKIs, estaban también presentes en pacientes de CCC. Se encontraron cambios en la secuencia nucleotídica en 9 de 31 pacientes (29%). Todas las variaciones se detectaron en los exones 18, 20 y 21 del EGFP, mientras que en el exón 19 no se detectó ningún tipo de cambio. Ninguna de las alteraciones se relacionó con cambios aminociácidos del EGFR, ya que los presentes en la secuencia codificante eran mutaciones silentes y los encontrados en las regiones intrónicas no afectaban a los sitios de splicing. Posteriormente, se analizaron los niveles séricos de sEGFR, EGF, TGF-α en pacientes de CPCNP que estaban siendo tratados con gefitinib. Se comprobó que los niveles de EGF al inicio del tratamiento son significativamente inferiores en pacientes que responden que en los que no lo hacen, permitiendo alcanzar una sensibilidad del 91,7% con una especificidad el 100%. Además, se observó que el 100% de los pacientes de CPCNP que responden al TKI presentan un incremento en los niveles séricos de EGF, mientras que el 60% de los pacientes que no responden, los niveles disminuyen. Estos resultados corroboran la utilidad e los niveles basales de EGF y de su variación durante el tratamiento como marcador predictivo y de seguimiento al tratamiento con TKIs en pacientes de CPCNP.