Contribución del sinoviocito fibroblástico a la respuesta inmune articular en artritis reumatoide y artrosisestudio del efecto modulador de VIP

Zusammenfassung

La artrosis (OA) y la artritis reumatoide (AR) son dos enfermedades reumáticas cuya progresión conlleva la destrucción de las estructuras articulares. En ambas patologías se desarrolla una sinovitis en la que se atribuye una participación activa a las células residentes. Los sinoviocitos fibroblásticos (FLS) adoptan un estado activado en el que liberan gran cantidad de mediadores inflamatorios y de destrucción articular. El objetivo de la presente tesis fue ampliar el análisis de los mecanismos de la inmunidad innata y de las citocinas proinflamatorias que potencialmente estimulan el comportamiento patogénico de estas células. También, abordamos el estudio de sus respuestas relacionadas con las células T, para dilucidar su contribución a la actividad del sistema inmune adaptativo a nivel articular. Finalmente nos propusimos caracterizar la expresión del péptido intestinal vasoactivo (VIP) y de sus receptores en los FLS y analizar su capacidad inmunomoduladora. Nuestros resultados demuestran que los sensores de RNA del sistema inmune innato TLR3, TLR7, RIG-I y MDA5, están presentes en los FLS de ambas patologías y que la estimulación de éstos potencia su activación. También describimos que la IL-22 aumenta la aportación patogénica de estas células, induciendo la síntesis de las alarminas S100A8/S100A9, cuya expresión describimos por primera vez. Mostramos que los ligandos de TLR3 y TLR4 y las citocinas IL-22, IL-17 y TNF¿, modulan la expresión de los receptores de IL-17 y la producción de IL-12 e IL-23, implicadas en la polarización de las células T helper. VIP y sus receptores presentan una expresión diferencial en los FLS. En AR los niveles de neuroinmunopéptido son menores y predomina el receptor VPAC2. VIP actúa regulando negativamente la señalización de los sensores de RNA en los FLS y modulando sus actividades inmunes, lo cual evidencia su potencial terapéutico en el tratamiento de ambas enfermedades reumáticas.