Síntesis de nuevos ret(x)inoides e inhibidores e inhibidores de histona desaceliasa basados en psammaplina a

Resumen

Las alteraciones epigenéticas del ADN y de la cromatina están estrechamente relacionadas con la oncogénesis y la progresión de tumores. Los receptores nucleares, a su vez, influyen en procesos involucrados en el crecimiento y la diferenciación celulares, y la pérdida de su función está relacionada con la carcionogénesis. Por esta razón, los fármacos moduladores de la cromatina y de los receptores nucleares son objetivos novedosos en la lucha contra el cáncer. De entre estos moduladores, los inhibidores de las histona desacetilasas (HDACs) se presentan como uno de los grupos de agentes anticancerígenos más prometedores. La vitamina A y sus análogos, ligandos del receptor del ácido retinoico RAR, han mostrado actividad antitumoral y quimiopreventiva. En este trabajo se expone el diseño y la síntesis de nuevas familias de retinoides y rexinoides cuya característica común es la presencia de estructuras heterocíclicas en el esqueleto. Se abordará la síntesis de nuevos retinoides que contienen un anillo de pirazina se llevará a cabo mediante reacciones de formación de enlaces C-C catalizadas por Pd. El núcleo de pirazina también se incorporará a esqueletos de arotinoides adamantílicos para evaluar la capacidad inductora de apoptosis de esos retinoides atípicos. Los retinoides que incorporan un benzofurano presentan una mayor restricción de la libertad conformacional y una forma plegada que podría adaptarse al bolsillo de RXR. Además, se desarrolla la contribución a la optimización de moduladores epigenéticos inspirados en la estructura del producto natural psammaplina A. Se ha empleado una metodología sintética que pemite incorporar, de forma secuencial, diferentes sustituyentes a un núcleo de pirazina usando reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd. Aplicando esta metodología, se ha sintetizado una familia de ligandos de RAR con actividades que varían de antagonistas a agonistas inversos. Se ha desarrollado una síntesis eficaz para los rexinoides derivados de dibenzofurano que mostraron un incremento de la capacidad antagonista RXR al aumentar el tamaño del sustituyente del grupo éter, aunque sólo a concentraciones elevadas. Se ha diseñado un ruta sintética versátil que permite obtener psammaplina A y otros análogos utilizando cmo materiales de partida derivados comerciales de tirosina. Se ha sintetizado una serie de análogos de psammaplina A basados en un anillo de indol empleando una estrategia sintética versátil y corta.