Análisis de la respuesta inmune local y periférica en el trasplante intestinal

Resum

La monitorización del trasplante intestinal (TxI) se basa en el examen endoscópico e histológico del injerto, pero estos procedimientos no siempre son suficientes para identificar acontecimientos que ponen en riesgo su supervivencia. El objetivo de la presente Tesis es profundizar en la respuesta inmune humoral y celular subyacente al TxI y buscar biomarcadores que permitan una mejor monitorización del injerto. El análisis de la respuesta humoral en una cohorte pediátrica de 43 trasplantes reveló que los anticuerpos anti-HLA donante-específicos (DSA) preformados no correlacionaron con una peor evolución del injerto. Los DSA de novo fueron mayoritariamente poliespecíficos y con capacidad fijadora de complemento. Además mostraron tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia del injerto y el rechazo. La inclusión del hígado fue el principal factor de protección frente a la aparición de DSA de novo. Sin embargo no se observó asociación con la incompatibilidad HLA. En el estudio de las poblaciones de linfocitos intraepiteliales (IEL) en biopsias de 16 TxI adultos y 32 biopsias de intestinos nativos sanos, se observó un aumento de IEL CD3neg en los injertos hasta más de dos años post-trasplante. Esta población presentó rasgos característicos de las células NK y de las células linfoides innatas (ILC) tipo 1 así como de las ILC3 y del fenotipo intermedio ILC1-ILC3. Finalmente, el estudio de expresión génica en 60 biopsias obtenidas de 12 receptores adultos, reveló 816 genes diferencialmente expresados entre biopsias de cambios mínimos estables y no estables. De ellos se seleccionó un grupo de 5 genes (ADH1C, SLC39A4, CYP4F2, OPTN and PDZK1) que permite la identificación de biopsias en riesgo de rechazo con un 0.85 de sensibilidad y un 0.69 de especificidad. Por tanto, en la búsqueda de biomarcadores para TxI, la monitorización de los DSA resulta fundamental, pudiendo evitarse sus efectos deletéreos con la inclusión del hígado en los injertos. La población de IEL CD3neg aparece en su caracterización como ILC como importantes reguladoras de la inflamación y la homeostasis intestinal. Por último, el conjunto de 5 genes identificados mediante herramientas moleculares y bioinformáticas emerge como posible biomarcador pronóstico del daño del injerto.