Papel del receptor de hidrocarburos aromáticos en el envejecimiento cerebral

Resumen

El envejecimiento es el proceso biológico que se da en la etapa final de la vida de un organismo y que se caracteriza por la pérdida de la homeostasis fisiológica debido a una serie de alteraciones intrínsecas a nivel celular y molecular. Por otro lado, los factores extrínsecos al propio organismo también juegan un papel fundamental en como envejecemos. Un candidato interesante capaz de responder a cambios tanto intrínsecos como ambientales y que por tanto podría desempeñar funciones a lo largo del envejecimiento, es el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR). AhR es un factor de transcripción activado por ligando cuya función más conocida es el metabolismo de xenobióticos, pero, además, este receptor presenta un importante papel a nivel fisiológico, y destacablemente, AhR participa en el control de procesos inflamatorios (Singh et al.2013). Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran que la edad afecta a la expresión y función de AhR, así como a los niveles de otros mediadores implicados en su ruta de señalización, tanto a nivel cerebral como periférico. Además, también hemos demostrado que la deleción génica de AhR promueve la aparición temprana de características fenotípicas asociadas al envejecimiento cerebral, como una disminución en el volumen cortical, una pérdida de la integridad de la sustancia blanca o déficits motores y cognitivos. Asimismo, los ratones AhR-/- presentan una aceleración del fenómeno de inflammaging, un estado pro-inflamatorio de bajo grado que se caracteriza por un aumento de los niveles de los mediadores inflamatorios, y un aumento de la reactividad astroglial en el envejecimiento. Por último, quisimos determinar el posible papel de AhR en un envejecimiento patológico, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer. Para ello, utilizamos ratones APPNL-F. Los resultados presentados en esta Tesis doctoral ponen de manifiesto, por primera vez, que la administración de una dieta rica en xenobióticos con actividad agonista AhR acelera el desarrollo de placas amiloides, posiblemente por activación crónica de este receptor. Además, los ratones alimentados con dicha dieta presentan una alteración en la memoria de trabajo que no aparece en sus controles. El conjunto de los resultados presentados en esta Tesis Doctoral indica que AhR, así como otros mediadores en su ruta de señalización, sufren cambios a lo largo de la edad. Además, nuestros datos sugieren que la regulación del receptor es esencial en el envejecimiento fisiológico y que los cambios en dicha regulación pueden contribuir y/o acelerar la aparición de rasgos patológicos.