Caracterización de los efectos neuroprotectores del cannabidiol en el daño cerebral hipóxico-isquémico neonatal

Résumé

El daño hipóxico-isquémico neonatal es una patología grave cuya principal secuela es la parálisis cerebral. Destacan dentro de esta patología el daño globlal y difuso de la Encefalopatía Hipóxico-Isquémica Neonatal (NHIE, por sus siglas en inglés) y el daño focal del Infarto Isquémico Arterial Perinatal (PAIS). Brevemente, se produce una disminución del flujo cerebral que implica un descenso de glucosa y oxígeno, induciendo la llamada triada mortal¿ (excitotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación) conduciendo al daño cerebral. La glía juega un papel fundamental en esta patología, tanto astrocitos y microglía, como los oligodendrocitos, especialmente afectados durante la HI. Actualmente, el único tratamiento aprobado para la NHIE es la hipotermia, mientras que en el PAIS el tratamiento es sintomático. Por ello, es perentoria la búsqueda de nuevas moléculas, entre las que destaca el cannabidiol (CBD). Este fitocannabinoide no psicoactivo modula la excitotoxicidad, la inflamación y el estrés oxidativo. Aunque su mecanismo no está claro, algunos trabajos han demostrado que el receptor cannabinoide CB2 puede mediar alguno de sus efectos protectores. La hipótesis de este trabajo ha sido que la administración de CBD tras el daño HI neonatal será neuroprotectora a corto y largo plazo tanto en un modelo global como focal, NHIE o PAIS respectivamente. Para ello, se procedió a: 1) Caracterizar a medio y largo plazo el papel neuroprotector del CBD en un modelo de PAIS en rata; 2) Analizar la hipomielinización inducida por la HI global en Sustancia Gris y Blanca, y su prevención por el CBD; 3) Estudiar si el efecto protector del CBD en la hipomielinización estaba relacionado con la activación de la proliferación de células cerebrales o la modulación de la respuesta glial; 4) Analizar el papel de la activación del receptor CB2 en los efectos protectores del CBD en un modelo de NHIE. A lo largo de este trabajo se ha podido observar que la HI indujo un daño cerebral con secuelas motoras y cognitivas a largo plazo que se correlacionó con la muerte celular aguda asociada a excitotoxicidad, aumento del estrés oxidativo e inflamación. La HI indujo micro- y astrogliosis caracterizada por el aumento del número de células y su transformación a estado activado y la pérdida de función astrocitaria, que finalmente indujo la cicatriz glial asociada con el aumento del área hiperintensa observado un mes después. En consecuencia, la HI produjo un marcado descenso de la población neuronal así como hipomielinización y axonopatía de la Sustancia Gris y Blanca, cada área específicamente asociada con determinadas secuelas motoras y cognitivas, probablemente por el diferente estado madurativo del oligodendrocito. La administración del CBD fue neuroprotectora a corto y largo plazo, reduciendo la pérdida de volumen cerebral y las secuelas motoras y cognitivas, preservando la población neuronal al reducir la muerte inducida por la HI en relación al descenso de excitotoxicidad, estrés oxidativo e inflamación. La administración del CBD redujo la micro- y astrogliosis, promoviendo su estado no-activado, preservando la función astrocitaria y el predominio del linaje oligodendrocítico sobre el astrocitario. Además, el CBD previno la hipomielinización y axonopatía, preservando la maduración del oligodendrocito y la mielinización. Finalmente, la activación del receptor CB2 participó en la neuroprotección del CBD, probablemente mediante su activación indirecta, aunque otros mecanismos podrían estar también involucrados.