Mathematical models for brain diseasesformation of senile plaques and neurofibrillary tangles in alzheimer's disease.

Abstract

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de dos estructuras especificas en el cerebro de los pacientes: placas seniles y ovillos neurofibrilares.Las placas seniles están formadas por polímeros de la proteína beta amiloide, mientras que los ovillos neurofibrilares están compuestos por polímeros de proteína tau hiperfosforilada. El objetivo de esta tesis consiste en presentar dos estudios sobre el proceso de difusión y agregación de la proteína tau, que dan lugar a polímeros de longitud moderada ( fibrillas) en primer lugar y en un estado posterior a ovillos. Estos estudios comparten el uso de ecuaciones de tipo Smoluchowski (incluyendo términos de difusión y de producción de monómeros) en un grafo finito, concebido como una aproximación teórica del cerebro humano, en la que cada vértice representa una región cerebral de interés, mientras que las conexiones entre estas están representadas por las aristas del grafo.En el primer capítulo de esta memoria se presenta un modelo para la agregación y el transporte de proteína tau hiperfosforilada basado en un sistema de tipo Smoluchowski de dimensión finita con el objetivo de reproducir datos experimentales de concentraciones de proteína tau obtenidas por medio de neuroimágenes in vivo. En este modelo, aquellos polímeros cuya longitud excede un umbral critico establecido a priori se consideran ovillos por definición. Se comparan por medio de análisis estadístico las concentraciones de los polímeros de tau predichas por el modelo con los datos de atrofia cortical (que proceden del estudio público ¿Alzheimer¿s Disease Neuroimaging Initiative¿) y con las mediciones empíricas de tau (que surgen de un estudio en la Universidad de Yonsei, Corea del Sur). Los resultados del análisis estadístico realizado permiten proponer que nuestro modelo para la distribución de la proteína tau hiperfosforilada es capaz de reproducir las concentraciones medidas en pacientes con enfermedad de Alzheimer en la base de datos considerada.En el segundo capítulo se considera el proceso de agregación en ovillos de proteína tau hiperfosforilada como resultado de un proceso de coagulación de esta proteína, en el que otra proteína, la beta amiloide juega un papel inductor. La formación de los ovillos neurofibrilares se caracteriza matemáticamente en términos de una transición de fase de tipo sol-gel un problema de polimerización, formulado mediante un sistema de tipo Smoluchowski de dimensión infinita en un grafo finito. La contribución principal de este trabajo consiste en la demostración, para adecuados coeficientes de coagulación, de la aparición de una transición de fase de tipo sol-gel que está asociada a una pérdida de regularidad de la solución. A nuestro juicio, esta transición de fase puede ser interpretada como una señal de la aparición de los ovillos neurofibrilares. La manera en la que se identifica esta transición se puede resumir como sigue. En primer lugar, se demuestra la existencia para todo tiempo de una solución débil para el sistema de Smoluchowski de dimensión infinita considerado. Para tiempos suficientemente pequeños, esta solución débil es además una solución clásica y la masa total de todos los polímeros de la proteína tau considerada crece linealmente, debido a la presencia de un término fuente, correspondiente a la acción de proteína beta amiloide. Sin embargo, en el transcurso del tiempo se observa una disminución brusca de la masa y se estiman los limites superior e inferior para el momento en que esto ocurre (el llamado tiempo de gelificación, que señala la transición de fase).Desde un punto de vista biológico, consideramos que el modelo de formación de un gel en una transición de fase puede ser un instrumento adecuado por la descripción del proceso de formación de los ovillos neurofibrilares, dado que nos permite formular conjeturas susceptibles de verificación experimental sobre este fenómeno en el contexto de la enfermedad de Alzheimer.