Caracterización neuroinmunoendocrina de modelos de envejecimiento prematuro en ratónefecto del ambiente social

Résumé

Con la edad se establece un estrés oxidativo e inflamatorio crónico, afectando a los sistemas reguladores (nervioso, inmunitario y endocrino) y a su comunicación, produciéndose la pérdida de la homeocinesis y aumentando la morbilidad y mortalidad. Dada la longevidad del ser humano son necesarios los modelos de envejecimiento prematuro donde validar marcadores de edad biológica, así como estrategias que consigan ralentizar la velocidad de éste. Así, los PAM adultos (Prematurely Aging Mice; modelo de envejecimiento prematuro en ratón) muestran deterioros neuroendocrinos e inmunosenescencia prematura, cambios propios de la vejez, viviendo menos que los exceptional non-prematurely aging mice (ENPAM). Las catecolaminas (CA), productos del eje simpático-adreno-medular, son claves en la respuesta al estrés agudo y modulan, además, numerosas funciones de los sistemas reguladores. No obstante, con la edad se produce una alteración de su concentración. Además, el envejecimiento es modulable. De hecho, el contexto social influencia las respuestas de los sistemas reguladores y se correlaciona positivamente con la salud. Los objetivos planteados son: 1) caracterización de parámetros conductuales, neurológicos, de estado redox y la valoración del índice de fragilidad en ratones prematuramente envejecidos (PAM), 2) estudio longitudinal de parámetros conductuales, inmunitarios y de estrés oxidativo en ratones hembras y machos ICR-CD1 con una haploinsuficiencia de la enzima tirosina hidroxilasa (TH-HZ), validándolo como modelo de envejecimiento prematuro, 3) estudio de los efectos del ambiente social que supone la convivencia con ratones adultos, sobre parámetros conductuales, de función inmunitaria y de estrés oxidativo, así como en la longevidad de ratones hembras cronológicamente viejas, 4) estudio de los efectos del ambiente social que supone la convivencia con ratones no prematuramente envejecidos excepcionales (ENPAM), sobre parámetros conductuales, de función inmunitaria y de estrés oxidativo, así como sobre la longevidad de ratones hembras prematuramente envejecidos, 5) estudio de los efectos del ambiente social que supone la convivencia con ratones silvestres, sobre parámetros conductuales, de función inmunitaria y de estrés oxidativo de ratones TH-HZ hembras adultas de la cepa ICR-CD1. Los resultados indican que: 1) los PAM adultos presentan un sistema nervioso central con características de la vejez cronológica, como el establecimiento de la neuroinflamación junto con alteraciones metabólicas y de estado redox, traduciéndose en cambios conductuales. Además, presentan una fragilidad típica de la vejez, 2) los ratones TH-HZ adultos muestran características conductuales propias de la vejez y una inmunosenescencia temprana, acompañada de un estrés oxidativo e inflamatorio junto con una menor longevidad. Por tanto, esta alteración genética se postula como modelo de envejecimiento prematuro, 3) Los ratones viejos que viven con adultos muestran una mejor respuesta conductual, y una mejor función inmune y estado redox que los controles (WT), cambios acompañados de una mayor longevidad. Aunque los adultos muestran un deterioro conductual, inmunitario y de estado redox, esto no repercute en su longevidad, 4) los PAM tras convivir con ENPAM presentan una mejoría conductual, inmunitaria y de estado redox, traduciéndose en una mayor longevidad. Estos efectos dependen de la proporción de PAM y ENPAM que convivan, siendo esta mejoría mayor cuanto mayor es el número de ENPAM. Los ENPAM tras la convivencia presentan un deterioro conductual, inmunitario y de estado redox, aunque no repercute en su longevidad, 5) Los TH-HZ muestran un mejoría conductual e inmunológica y un menor estrés oxidativo e inflamatorio tras vivir con los WT. Los WT tras la convivencia presentan un peor estado conductual e inmunitario. Por tanto, el ambiente social es fundamental para la funcionalidad de los sistemas reguladores y consecuentemente para la longevidad.