Biodistribución y eficacia de nuevos fosfolípidos y flavonoles frente a la leishmaniosis visceral en criceto

Resumen

El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la leishmaniosis presenta importantes limitaciones de seguridad, eficacia y fallos terapéuticos asociados a una posología incorrecta y fenómenos de resistencia, siendo necesaria la búsqueda de alternativas. El proyecto New Medicines for Trypanosomatidic Infections, EU 7FP 6032402, identificó tres nuevos compuestos de interés para el tratamiento de la leishmaniosis visceral por su baja toxicidad y elevada actividad anti Leishmania: las alquilfosfocolinas NMTA001 y NMTA002, y el flavonol NMTH080. Para evaluar su potencial terapéutico se estudiaron sus características farmacocinéticas y biodistribución, se desarrolló un nuevo método de inoculación para el establecimiento de la infección experimental en criceto, se evaluó la eficacia in vivo de las alquilfosfocolinas y su dependencia de la posología establecida, así como la eficacia del flavonol y su potenciación con ciclodextrinas. Se realizó un Snapshot PK en ratón para el estudio farmacocinético y se mejoró el método analítico por LC MS MS, con elevada sensibilidad y precisión. Los parámetros evaluados mostraron un perfil farmacocinético de NMTA001 y NMTA002 superior al de la molécula de referencia, miltefosina, concentraciones plasmáticas muy superiores a los valores de IC50 frente a Leishmania y vida media más corta. La formulación de NMTH080 con hidroxipropil beta ciclodextrina permitió incrementar su biodisponibilidad oral y concentración máxima en plasma. El hámster, Mesocriceus auratus, constituye un modelo avanzado de leishmaniosis visceral al reproducir el curso clínico y la patología descrita en los hospedadores naturales. Con el fin de establecer un modelo experimental predictivo, reproducible y respetuoso con el bienestar animal, se desarrolló un nuevo procedimiento de infección mediante inoculación retroorbitaria. Su eficacia en el establecimiento de la infección demostró ser equivalente a la inyección intracardiaca, considerada hasta ahora la vía más adecuada, y muy superior a la intraperitoneal, siendo además una técnica de realización sencilla, más humanitaria y menor riesgo para el animal. La nueva vía de inoculación se propone como procedimiento de elección en la infección del hámster por especies de Leishmania viscerotropas. Los ensayos de eficacia frente a la leishmaniosis visceral por L. infantum en criceto mostraron la superioridad de NMTA002 respecto a miltefosina, reduciendo la carga parasitaria en bazo e hígado hasta niveles indetectables por la técnica empleada en casi la totalidad de los animales tratados. Miltefosina requirió una dosis doble para alcanzar resultados equiparables. NMTA001 ofreció valores de eficacia muy prometedores tras solo 5 dosis de tratamiento, pero inferiores a miltefosina y NMTA002, siendo necesario optimizar su posología y características farmacocinéticas. El elevado potencial terapéutico de los flavonoles aún no ha podido ser explotado debido a su escasa absorción intestinal. La formulación de NMTH080 con hidroxipropil beta ciclodextrina permitió mejorar la biodisponibilidad y eficacia in vivo del compuesto, aunque sin alcanzar los resultados obtenidos con miltefosina. El interés de esta molécula como antiparasitario de amplio espectro respalda la exploración de otros métodos de solubilización y vehiculación para incrementar su biodisponibilidad y eficacia antiparasitaria. La aplicación de una estrategia racional durante el descubrimiento y desarrollo farmacéuticos ha supuesto una aproximación eficiente en la identificación temprana de moléculas de interés terapéutico, permitiendo integrar el conocimiento de las propiedades físicoquímicas de los compuestos candidatos en el establecimiento de regímenes terapéuticos en un modelo experimental avanzado in vivo, reducir sus limitaciones, mejorar sus fortalezas e incrementar la velocidad de desarrollo de nuevos compuestos y formulaciones.