Mecanismos implicados en la disfunción endotelial asociada a la resistencia a la insulina en pacientes obesos mórbidos y en un modelo animal de resistencia a la insulina

Resumen

La obesidad es una patología relacionada con el riesgo a padecer enfermedad cardiovascular, siendo la resistencia a la insulina la característica indispensable para el desarrollo de disfunción endotelial, componente fundamental de las vasculopatías. El objetivo del presente trabajo es el estudio de los diferentes mecanismos implicados en la disfunción endotelial asociados a la resistencia a la insulina, fundamentalmente los relacionados con la vía del óxido nítrico y el estrés oxidativo. El estudio se realizó en la vasculatura de obesos mórbidos con y sin resistencia a la insulina, así como en un modelo animal de resistencia a la insulina sin obesidad compuesto por ratas Sprague Dawley tratadas con fructosa en agua de bebida que se comparó con el grupo de ratas control. La disfunción endotelial se asoció con la presencia de resistencia a la insulina tanto en microvasos de obesos mórbidos como macro y microvasos de ratas resistentes a la insulina, existiendo varios mecanismos implicados en este proceso como son el estrés oxidativo o la biodisponibilidad del NO. En relación al estudio del estrés oxidativo, en humanos se observó un aumento de anión superóxido en los segmentos vasculares de resistentes a la insulina, mejorando la vasodilatación en los segmentos vasculares tratados con SOD, enzima que actúa como barredor del anión superóxido. En macro y microvasos de ratas resistentes a la insulina el tratamiento con el antioxidante tempol, barredor de anión superóxido, también mejoró la función endotelial, sugiriendo nuestros datos un impacto del estrés oxidativo en la función vascular en humanos y ratas resistentes a la insulina. La presencia de estrés oxidativo puede ser también explicada por un aumento del estrés oxidativo mitocondrial. En obesos mórbidos resistentes a la insulina se observó una menor concentración de anión superóxido y una mejor vasodilatación endotelial tras el tratamiento con mitoTEMPO, antioxidante a nivel mitocondrial. En ratas, el mitoTEMPO fue eficaz solamente en aorta de ratas resistentes a la insulina. Por otro lado, en humanos la preincubación de los segmentos vasculares con VAS 2870, fármaco antioxidante inhibidor de la NADPH oxidasa, no tuvo efecto significativo. Por el contrario, en microvasos mesentéricos de ratas resistentes a la insulina si se observó una mejor vasodilatación tras la incubación con VAS 2870. Por último, el aumento de estrés oxidativo puede ser también explicado por un desacoplamiento de la NOS, por déficit de cofactor BH4. En humanos la preincubación de los segmentos vasculares con BH4 no tuvo efecto significativo, mientras que en aorta de ratas resistentes a la insulina el BH4 sí que mejoró la vasorelajación. También se observaron evidencias de la relación del ADMA, DDAH y arginasa con la resistencia a la insulina. Los humanos y ratas resistentes a la insulina presentaron un aumento en la concentración de ADMA, inhibidor competitivo de la NOS con la Larginina, una disminución de la expresión DDAH, inhibidor endógeno del ADMA, y un aumento en la actividad de la arginasa, enzima que degrada la Larginina. Por tanto, el incremento de ADMA y la disminución de DDAH y arginasa suponen factores determinantes para la alteración de la vía del NO, produciendo como consecuencia disfunción endotelial. Por el contrario, no existieron diferencias estadísticamente significativas en la concentración de Larginina entre resistentes y no resistentes a la insulina, en plasma de humanos o de ratas, ni en tejido aórtico de ratas. Los estudios de reactividad vascular relacionados con la vía del NO mostraron que la intervención farmacológica con Larginina y nornoha, inhibidor de la arginasa, supuso una mejoría en la relajación endotelial en los obesos mórbidos y ratas resistentes a la insulina y no en el grupo control. En conclusión, se propone una vinculación entre la disfunción endotelial dependiente de la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo y la alteración de la vía del óxido nítrico.