Relevancia del receptor cannabinoide cb2 en la esclerosis lateral amiotrófica (ela)

Resumen

La esclerosis lateral Amiotrófica (ELA), es una enfermedad neurodegenerativa en la que se produce la muerte de las motoneuronas. Este hecho provoca la parálisis del paciente y la posterior muerte debida a una insuficiencia respiratoria. Aunque a día de hoy no tiene cura, se conocen múltiples proteínas asociadas y diversos eventos patogénicos que cursan en la enfermedad: inflamación, estrés oxidativo, agregación proteica, etc. Por otro lado, los cannabinoides han sido descritos como unos agentes neuroprotectores al hacer frente a esos eventos tóxicos en otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Esto es así, debido a la interacción que se produce con el sistema endocannabinoide Con estas premisas, la finalidad de esta tesis busca encontrar la evidencia de que los cannabinoides pueden ser también un recurso terapéutico para la ELA. Acorde a esto, esta tesis se divide en dos capítulos. En el primero, se demuestra que el único cambio significativo dentro del sistema endocannabinoide dentro de la patología, es el incremento del receptor CB2. Este aumento se ha visto en tres modelos de la enfermedad; en muestras de pacientes enfermos; en muestras de perros que cursan con una enfermedad similar, la Mielopatía degenerativa canina; y en muestras de un ratón transgénico para la proteína TDP43 mutada humana, la cual ha sido descrita como una de las proteínas responsables de esta enfermedad. Con estos resultados se enfoca el 2º capítulo. Mediar un tratamiento con efectos positivos a través de la activación del receptor cannabinoide CB2. Para ellos se han realizado diversos experimentos en los ratones transgénicos TDP43 con diferentes compuestos de origen cannabinoide. Los resultados reflejan que la actuación vía CB2, preserva la muerte de las motoneuronas y mejora la sintomatología de estos ratones. Es decir, el receptor CB2 se posiciona como una diana real en el tratamiento de la esclerosis latera amiotrófica. Los artículos de investigación que han surgido mediante esta tesis son los siguientes: Espejo-Porras, F., Fernández-Ruiz, J., de Lago, E. (2018). Analysis of endocannabinoid receptors and enzymes in the post-mortem motor cortex and spinal cord of amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener., 1-10. Fernández-Trapero, M*., Espejo-Porras, F*., Rodríguez-Cueto, C., Coates, J.R., Pérez-Díaz, C., de Lago, E., Fernández-Ruiz, J. (2017). Upregulation of CB2 receptors in reactive astrocytes in canine degenerative myelopathy, a disease model of amyotrophic lateral sclerosis. Dis. Model. Mech., 10(5), 551-558. Espejo-Porras, F., Piscitelli, F., Verde, R., Ramos, J.A., Di Marzo, V., de Lago, E., Fernández-Ruiz, J. (2015). Changes in the endocannabinoid signaling system in CNS structures of TDP-43 transgenic mice: relevance for a neuroprotective therapy in TDP-43-related disorders. J. Neuroimmune. Pharmacol., 10(2), 233-44. Espejo-Porras, F., García-Toscano, L., Rodríguez-Cueto, C., Santos-García, I., de Lago, E., Fernández-Ruiz, J., (2018). Targeting glial CB2 receptors to delay the progression of the pathological phenotype in TDP-43 (A315T) transgenic mice: a model of ALS. Br. J. Pharmacol., (Aceptado).