Papel de las Diacilglicerol Quinasas en la regulación de la respuesta inmune

Resumen

La Diacilglicerol quinasas (DGKs) son una familia de enzimas que catalizan la conversión del diacilglicerol (DAG) en ácido fosfatídico (PA). La Diacylglicerol Quinasa ¿ (DGK¿) juega un papel importante en el control de la respuesta inmune, actuando como regulador negativo de las vías de señalización dependientes de Ras. La expresión de DGK¿ es alta en células T naïve y desciende tras su activación, mientras que su sobreexpresión se ha relacionado con el fenómeno de inducción de anergia. En el presente trabajo, se ha estudiado la contribución de DGK¿ en la regulación de la intensidad de la señal del TCR, y su consiguiente impacto en la activación de las células T, su proliferación y diferenciación. Además, se ha estudiado la contribución de DGK¿ a la tolerancia inducida en tumores. Se utilizaron ratones deficientes en DGK¿ para analizar la contribución de esta isoforma como regulador negativo de las señales desencadenadas por la activación del TCR. Los datos obtenidos muestran que las células CD8 deficientes en DGK¿ exhiben un incremento en sus parámetros de activación en ausencia de coestimulación, y ambas poblaciones CD4 y CD8 poseen mayor respuesta proliferativa a la IL-2. Se observa que las señales de activación fuertes provenientes del TCR y de la IL-2 median la bajada transcripcional de Dgka a través del eje PI3K/AKT/FoxO. Mientras que la activación de PI3K/AKT en respuesta a señales coestimuladoras es esencial para la expansión de las células T activadas, en las células CD8 este eje determina su diferenciación a células citotóxicas. De acuerdo con esto, se observó un fenotipo citotóxico incrementado en los ratones deficientes en Dgk¿. Los resultados sugieren que la expresión sostenida de DGK¿ es importante para la atenuación de las señales necesarias para la diferenciación a células citotóxicas. Se estudió seguidamente la respuesta de las células deficientes en DGK¿ a un modelo tumoral que ejerce tolerancia mediada por la inhibición de las células citotóxicas por parte del TGF-ß. Los resultados muestran, al contrario de la hipótesis inicial, que la deficiencia en DGK¿ frena la respuesta inmune frente a los tumores. El análisis del infiltrado tumoral reveló alteraciones importantes en las poblaciones CD4 y CD8, sugiriendo que la falta de DGK¿, mientras que aumenta la activación inicial de las células T, impide el desarrollo a largo tiempo de poblaciones CD8, probablemente debido a respuestas CD4 alteradas. El análisis de la diferenciación de las céllulas CD4 mostró similar bajada de expresión en células CD4 efectoras, mientras que los niveles de esta enzima aumentaron a lo largo de la diferenciación a células T reguladoras inducidas, mediado por TGF-ß. Como resultado, el fenotipo CD4 Th1 se mostró favorecido en lás células CD4 deficientes en DGK¿ mientras que la inducción de FOXP3 mediada por TGF-ß se encontró disminuida en comparación con ratones normales. Los resultados sugieren que el control de la activación de Ras/MAPK por parte de DGK¿ es importante para la atenuación de las señales del TCR que son necesarias en diferenciación de las poblaciones CD4. El estudio relaciona DGK¿ con el control de la intensidad de señal y sugiere que la manipulación de la actividad de DGK¿ podría proporcionar oportunidades en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el fenómeno de tolerancia como la autoinmunidad o el cáncer.