Influcencia de variables demográficas, clínicas y farmacogenéticas en la dosis estable de acenocumarol y desarrollo de un algoritmo de dosificación

Résumé

Acenonocumarol es un fármaco con un estrecho margen terapéutico y una gran variabilidad interindividual en su farmacocinética y farmacodinamia. Esto determina que su utilización requiera un ajuste de dosis difícil y prolongado. Se han descrito diversos factores que influyen en esta variabilidad, incluyendo clínico-demográficos y genéticos. Con el objetivo de evaluar las variables clínicas, demográficas y farmacogenéticas que influyen en la dosis de acenocumarol, y desarrollar un algoritmo que permita optimizar la dosificación de este fármaco, se reclutaron 147 pacientes con enfermedad tromboembólica que estaban en tratamiento con dosis estables de acenocumarol y con unINR entre 2 y 3. Hemos comprobado la influencia de variables clínicas y genéticas en la dosis estable de acenocumarol mediante un análisis de regresión lineal múltiple en una cohorte de derivación (DC, n = 117) y hemos desarrollado un algoritmo de dosificación que incluye factores clínicos (edad, índice de masa corporal y medicación concomitantes) y variaciones genéticas de VKORC1, CYP2C9, CYP4F2 y APOE. Posteriormente se ha desarrollado un método de genotipado lo suficientemente rápido y económico que permita su implementación en la práctica clínica habitual y en el desarrollo de un ensayo clínico, del que presentamos el diseño. Tras el desarrollo del algoritmo de dosificación, los factores clínicos explicaron el 22% de la variabilidad de la dosis, lo que aumentó a 60,6% cuando se incluyó la información farmacogenética (p <0,001). El error medio absoluto (MAE) de la dosis predicha de acenocumarol en el algoritmo farmacogenético fue de 3,63 vs 5,08 mg/semana con el algoritmo clínico (95% CI: 0,88 a 2,04). En la cohorte de validación (n = 30), esta tendencia se mantiene. Teniendo en cuenta un parámetro clínicamente más relevante, el algoritmo farmacogenético predijo correctamente la dosis real estable en el 59,8% de los casos (DC) frente a sólo el 37,6% predicha por el algoritmo clínico (95% IC: 10 a 35). Por lo tanto el número de pacientes que es necesario genotipo para evitar una sobre-infraestimación es de 5. Tras el desarrollo del algoritmo, seleccionamos un método SnaPShot para la determinación simultánea de los biomarcadores incluidos en el algoritmo farmacogenético. Este sistema es lo suficientemente rápido (6,5 horas), barato (24 euros por paciente) y eficiente (detección con concentraciones de 1 ng/uL de DNA) como para poder ser utilizado en el ensayo clínico diseñado. Este ensayo clínico es un estudio aleatorizado, paralelo y simple ciego que incluye pacientes con reciente diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa y que requieren iniciar tratamiento con acenocumarol. El periodo de seguimiento es de 3 meses.