Posibles mecanismos de neuroprotección en la enfermedad de Huntington

Resumen

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria, autosómica dominante, que se caracteriza por presentar síntomas motores, cognitivos y conductuales. Esta enfermedad se produce por la expansión anómala del triplete CAG, que codifica para glutamina, en la región N-terminal de la proteína huntingtina. La función fisiológica de esta proteína y su rol en la patogénesis de la enfermedad son desconocidos a día de hoy. La huntingtina mutada cambia su localización celular, provoca inclusiones citoplasmáticas y nucleares, cambia la transcripción de genes, altera la transmisión sináptica, produce disminución de la actividad mitocondrial, activa caspasas y otras moléculas proapoptóticas, provoca excitotoxicidad, altera la función del proteasoma, produce déficits metabólicos, reduce de la liberación y síntesis de factores neurotróficos y provoca daño oxidativo. Por todo ello, hemos investigado posibles mecanismos de neuroprotección en un modelo animal y celular de la enfermedad. Hemos estudiado en ratones R6/1 los efectos de la supresión parcial de la parkina, una E3-ubiquitin ligasa cuyo déficit es responsable de la enfermedad de Parkinson familiar autosómico recesivo. Los ratones dobles mutantes (R6/1/PK+/-) no mejoran con respecto a los R6/1 en ninguno de los parámetros estudiados. A nivel motor, molecular y de fenotipo están igual o peor que los ratones R6/1. A continuación estudiamos el efecto neuroprotector de diferentes sustancias sobre la enfermedad de Huntington. El aceite de oliva virgen extra fue suministrado a ratones R6/1 sintomáticos y asintomáticos y se observó una mejoría en ciertos parámetros de conducta, en la patología molecular y observamos una disminución de las inclusiones de huntingtina en estriado e hipocampo. Hemos estudiado el efecto del fármaco estabilizador de dopamina (-)-OSU6162 en cultivos celulares de neuronas estriatales inmortalizadas STHdHQ7/Q7 y STHdHQ111/Q111, observando una protección frente a daño oxidativo y mitocondrial tanto en células control (Q7) como en células mutadas (Q111). Hemos observado también que el medio secretado por células de glía en situaciones de deprivación de suero (medio condicionado de glía), protege y regenera las células mutadas sometidas a estrés oxidativo y daño mitocondrial. En conclusión, hemos estudiado una serie de sustancias que deberían ser estudiadas en otros modelos de la enfermedad y que podrían ser potenciales agentes terapeuticos en los pacientes con Huntington