Evaluación de la eficacia y seguridad de atosiban como tocolítico de mantenimiento en la amenaza de parto pretérmino

Resumo

ANTECEDENTES DE LA CUESTIÓN Y OBJETIVOS PROPUESTOS El parto pretérmino, a día de hoy, continúa siendo un problema de primera magnitud y un auténtico reto para la medicina perinatal. Esta realidad justifica sobradamente todos nuestros esfuerzos orientados a prevenir la prematuridad y en especial la prematuridad extrema. En este sentido, se debe admitir que la prevención terciaria es el pilar fundamental en la lucha frente al parto pretérmino. Prevención terciaria que se basa en un diagnóstico precoz y correcto de la amenaza de parto pretérmino (APP) y en un tratamiento adecuado de ésta. En la actualidad, el tratamiento convencional de la APP suele llevarse a cabo preferentemente mediante atosiban, mientras que el resto de fármacos uterolíticos se emplean con mucha menor frecuencia y más bien en el contexto de una terapia de rescate. De igual manera, el esfuerzo terapéutico se reduce al empleo de un máximo de cuatro ciclos de 48 horas de atosiban, y solo excepcionalmente se sobrepasan estos límites. Y esto es así porque los conocimientos actuales sobre el tema desaconsejan la tocolisis de mantenimiento, estrategia terapéutica muy utilizada en años anteriores, pero que progresivamente se ha ido abandonando. Sin embargo, aunque la medicina basada en la evidencia ciertamente cuestiona esta terapia, existen una serie de argumentos a su favor, en especial desde la relativa reciente incorporación de atosiban al arsenal terapéutico tocolítico de que disponemos. En este contexto, el estudio que se presenta plantea las siguientes hipótesis: 1. Hipótesis conceptual: Gracias a que atosiban no presenta muchos de los inconvenientes propios de otros tocolíticos y tiene una eficacia similar, es razonable pensar que podría ser útil en tratamientos prolongados, aportando mayores beneficios de los que se obtienen mediante la tocolisis convencional. 2. Hipótesis operativa: La tocolisis de mantenimiento con atosiban, una vez finalizado el tratamiento de choque de la APP, constituye una estrategia terapéutica alternativa a la tocolisis convencional, en especial en aquellos casos con un mal pronóstico de frenación. Su adecuado perfil de seguridad y su contrastada eficacia, nos van a permitir conseguir una mayor prolongación de la gestación y, por ende, una reducción significativa de los efectos perinatales adversos que se asocian habitualmente a la prematuridad. En consecuencia, los objetivos fundamentales que se persiguen son los siguientes: - Determinar las indicaciones y contraindicaciones, así como la duración más adecuada de la tocolisis de mantenimiento. - Evaluar si la tocolisis de mantenimiento con atosiban es capaz de prolongar la gestación de manera significativa. - Analizar si esta estrategia terapéutica, al compararla con el empleo exclusivo de una tocolisis de choque intensiva, reduce la morbimortalidad perinatal. - Estimar el grado de eficacia de ambas terapias tocolíticas en las gestaciones simples y múltiples. - Determinar si la tocolisis prolongada con atosiban presenta una adecuada tolerancia materna y fetal. - Valorar las indicaciones, así como la eficacia y seguridad de la amniocentesis para estudio microbiológico del líquido amniótico en las embarazadas candidatas a esta terapia, tanto en la gestación única como en el embarazo múltiple. - Comparar los costes económicos a corto plazo de ambas pautas de tratamiento. DESARROLLO DEL TRABAJO Y METODOLOGÍA El estudio ha sido llevado a cabo en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario La Paz de Madrid. Se trata de un estudio experimental, longitudinal y analítico, en el que se compararán dos diferentes estrategias terapéuticas seguidas en la APP recurrente y/o refractaria al tratamiento tocolítico. La primera estrategia terapéutica es la que se sigue habitualmente en el centro en el que se ha realizado el estudio, una vez que fue aprobado atosiban como tocolítico de primera elección en el año 2003, y consiste en una tocolisis de choque intensiva, básicamente con atosiban, aunque en determinados casos se emplean otros uterolíticos de rescate, tales como ritodrine, nifedipino o indometacina, no utilizándose en ningún caso tocolisis de mantenimiento. Las pacientes que recibieron este tratamiento, definido por la administración de cuatro o más ciclos de tocolisis, con al menos dos ciclos de atosiban, constituyen el grupo control (n: 33) y se recogieron retrospectivamente entre I/2004 y II/2009. La segunda estrategia terapéutica supone un cambio de actitud y radica en emplear una tocolisis de choque más restrictiva, pero asociando a continuación tocolisis de mantenimiento sistemática, utilizándose en ambos casos únicamente atosiban. Las gestantes que fueron tratadas de este modo conforman el grupo de estudio (n: 33) y se reclutaron con carácter prospectivo entre III/2009 y II/2012. Las gestantes englobadas en el grupo de estudio debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: consentimiento informado, primer episodio de la APP a una edad gestacional igual o superior a 22 semanas, APP recurrente y/o refractaria al tratamiento tocolítico de choque, edad gestacional igual o inferior a 32+0 semanas en el momento de iniciarse la tocolisis de mantenimiento, ausencia de contraindicaciones maternas o fetales para la continuación de la gestación y, en caso de haberse realizado, amniocentesis con estudio microbiológico (-). De igual modo, se consideraron criterios de exclusión en el grupo de estudio los siguientes: primer episodio de la APP a una edad gestacional inferior a 22+0 semanas, adecuada respuesta a la tocolisis de choque, que haría innecesaria la tocolisis de mantenimiento, edad gestacional superior a 32+0 semanas en el momento de iniciarse la tocolisis de mantenimiento, presencia de contraindicaciones maternas o fetales para la continuación de la gestación y, en caso de haberse practicado, amniocentesis con estudio microbiológico (+). En ambos grupos se analizaron diferentes variables obstétricas y neonatales, y se evaluó la eficacia del tratamiento tocolítico mediante la valoración de los días transcurridos desde el inicio de la APP hasta el parto y mediante el índice de Richter. Asimismo, en el grupo que recibió tocolisis de mantenimiento, se realizaron 21 estudios anatomopatológicos de la placenta y anejos ovulares y 22 amniocentesis para diagnóstico microbiológico. Finalmente, el estudio también incluye un análisis económico a corto plazo, evaluándose los costes derivados de la hospitalización materna y neonatal y los generados por el propio tratamiento tocolítico. Todas las variables descritas se compararon entre el total de ambas muestras, así como tras la exclusión de los casos en los que la gestación se hubo de interrumpir por causas ajenas al tratamiento tocolítico. Por último, el análisis se completó con la estratificación de las diferentes cohortes de pacientes en virtud del número de fetos, comparándose las gestaciones simples y múltiples. APORTACIONES DE CARÁCTER GENÉRICO O EXPERIMENTAL 1. Los resultados aportados por este estudio avalan la utilidad de la tocolisis de mantenimiento con atosiban en la APP recurrente y/o refractaria al tratamiento de choque, en especial en caso de prematuridad extrema y cuando se asocian, además, otros factores desfavorables, como son las modificaciones cervicales importantes, el prolapso de bolsa amniótica o la sobredistensión uterina. Dicho tratamiento se puede mantener hasta la semana 34, principalmente en las gestaciones múltiples. 2. La tocolisis de larga duración con atosiban demostró una mayor eficacia que la tocolisis convencional en la prolongación de la gestación, con diferencias estadísticamente significativas cuando se excluían los casos en los que el embarazo se tenía que finalizar por causas ajenas al tratamiento uterolítico. Asimismo, se constató su adecuado perfil de seguridad, mostrando una tolerancia materna y fetal muy superior a la observada con la tocolisis de choque intensiva. 3. Ambas tratamientos presentaron una mortalidad perinatal y unos resultados neonatales inmediatos similares. Sin embargo, la tocolisis de mantenimiento con atosiban condicionó una menor morbilidad neonatal a corto plazo, con diferencias estadísticamente significativas en algunas de las variables estudiadas (morbilidad global moderada o grave, ingreso en UCIN y prevalencia y severidad del SDR) cuando no se incluían las referidas terminaciones inexcusables de la gestación. 4. La terapia de mantenimiento con atosiban fue significativamente más eficaz en las gestaciones simples que en las múltiples. Asimismo, en los embarazos únicos, la tocolisis prolongada con dicho fármaco proporcionó unos resultados claramente superiores a los obtenidos mediante la terapia convencional. Por el contrario, en las gestaciones múltiples, ambas estrategias terapéuticas determinaron unos resultados perinatales muy semejantes, posiblemente en relación con el breve periodo de latencia comprendido entre la suspensión de la tocolisis de mantenimiento y el parto observado en las pacientes que recibieron este tratamiento. Este hallazgo nos hace presuponer que una mayor prolongación de la terapia de mantenimiento en los embarazos múltiples podría determinar unos resultados perinatales más satisfactorios. 5. En aquellas situaciones en las que pudiera estar indicada la tocolisis de mantenimiento existe un significativo riesgo de corioamnionitis subclínica. Por este motivo, en el protocolo del presente estudio incluíamos, deliberadamente, la realización de amniocentesis para el diagnóstico microbiológico del líquido amniótico. Esta novedosa conducta se reveló eficaz y segura, tanto en la gestación simple como en el embarazo gemelar. Se practicó amniocentesis en las dos terceras partes de los casos, sin que se registraran complicaciones inherentes a la técnica y con una mínima tasa de fracasos. 6. El análisis coste-efectividad a corto plazo efectuado constató que la tocolisis de mantenimiento con atosiban siempre implica, con respecto al tratamiento convencional, un incremento de los costes económicos derivados de la hospitalización materna y del propio tratamiento uterolítico. No obstante, en las gestaciones simples, y una vez excluidos aquellos casos en los que la gestación hubo de interrumpirse por causas ajenas al tratamiento tocolítico, dichos costes se veían prácticamente compensados al ser nulos los gastos generados por la hospitalización neonatal.